Препараты ускоряющие обмен веществ в организме: Как улучшить обмен веществ в организме — что делать, чтобы наладить метаболизм, продукты нормализующие пищеварение

Содержание

Регистр лекарственных средств России РЛС Пациент 2001.

Витамины, как незаменимые вещества, участвующие во всех реакциях обмена. Значение минеральных веществ и микроэлементов для живого организма. Лекарства, восполняющие недостаток витаминов, макро- и микроэлементов. Лекарства, стимулирующие и ускоряющие регенерацию тканей. Геморрой и его лечение.

 

Метаболизм представляет собой совокупность процессов превращения и обмена веществ и энергии, происходящих в живом организме или между организмом и окружающей средой. Обмен веществ и энергии является основой жизнедеятельности, и в нем задействовано множество ферментных систем и механизмов регуляции, как на молекулярном и клеточном уровне, так и на уровне тканей, органов и всего организма. В процессе обмена вещества, поступившие в организм, путем химических превращений преобразуются в собственные вещества тканей и в конечные продукты, которые выводятся из организма.

При этих превращениях высвобождается и накапливается химическая энергия, главным образом, в виде фосфатных связей аденозинтрифосфорной кислоты. Эта энергия используется для поддержания постоянной температуры тела и выполнения различного вида работ: механической (мышечные сокращения), электрической (проведение нервных импульсов), химической (процессы биосинтеза) и работы, связанной с переносом веществ (железы, кишечник, почки и так далее).

В ходе метаболизма вещества, поступившие из переваренной пищи в кровь, ферментативно расщепляются на менее крупные молекулы (катаболизм), и этот процесс сопровождается высвобождением энергии. Образовавшиеся в результате катаболизма более простые соединения служат исходными веществами для синтеза белков, нуклеиновых кислот, липидов и полисахаридов (анаболизм), необходимых организму в качестве клеточных компонентов и для выполнения различных функций. Анаболические процессы протекают с потреблением энергии.

Скорость находящихся в неразрывной связи процессов катаболизма и анаболизма зависит от условий окружающей и внутренней среды. Высшими звеньями регуляции обмена веществ и энергии у человека являются эндокринная и нервная системы, которые связывают метаболические процессы, происходящие в различных органах и тканях, и приспосабливают их для выполнения функций, присущих всему организму в целом. Нервная система выступает объединяющим началом. Получая сигналы из окружающей среды и внутренних органов, она анализирует их и направляет импульсы тем органам, изменение скорости метаболизма в которых необходимо в данный момент для выполнения определенной функции. Часто эта регуляция происходит через железы внутренней секреции, которые увеличивают или снижают выработку гормонов и поступление их в кровь.

Высокая многоуровневая степень контроля и регуляции метаболизма позволяет организму справляться с различными неблагоприятными воздействиями (загрязнение окружающей среды, стресс, заболевания и другие) без повреждения механизмов обмена веществ и энергии. С другой стороны, нарушение обмена веществ на каком-либо уровне (в том числе и в результате заболевания) может в определенной ситуации стать началом многоступенчатого процесса повреждений всех звеньев метаболизма и привести в конечном итоге к нарушению функций тканей и органов, что проявляется в виде различных заболеваний. Нарушение равновесия между процессами катаболизма и анаболизма может приводить к энергетическим проблемам в клетке, недостаточному воспроизведению функционально важных соединений (ферментов, гормонов), снижению способности клеток адаптироваться к дефициту кислорода или уменьшению их способности усваивать кислород. Это, в свою очередь, ведет к нарушению взаимодействия клетки с окружающей средой и изменению условий функционирования тканей и органов. Наиболее глубокие и существенные изменения в организме происходят при сокращении выработки энергии, нарушении использования углеводов, дефектах в системе биосинтеза биологически активных веществ, особенно производных аминокислот (медиаторов, гормонов).

Повреждения механизмов метаболизма на молекулярном и клеточном уровне, в том числе и в результате аутоиммунных процессов, нарушают функции тканей и органов, при этом страдает метаболическое постоянство внутренней среды организма и регуляторные процессы. В свою очередь, расстройство процессов регуляции метаболизма на уровне нервной и эндокринной систем может привести к тяжелым нарушениям обмена веществ и энергии организма в целом, как это имеет место при сахарном диабете, диффузном токсическом зобе, гипотиреозе и других заболеваниях.

Нарушения метаболизма могут вызываться как внешними, так и внутренними факторами. Внешними факторами являются качественный и количественный состав пищи, состав вдыхаемого воздуха, попадание в организм токсических газов, ионов тяжелых металлов, соединений мышьяка, цианидов, канцерогенов, токсинов, проникновение патогенных (болезнетворных) микробов. К внутренним факторам относятся генетические дефекты, ведущие к нарушению синтеза или действия биологически активных веществ в организме или компонентов клеток. Это приводит к избыточному накоплению продуктов метаболизма, в том числе оказывающих токсическое действие на организм, или к недостаточному питанию тканей кислородом (гипоксия).

Для лечения и профилактики заболеваний и состояний, связанных с нарушением обмена веществ, используют лекарства — корректоры метаболизма. К ним относятся различные препараты, регулирующие углеводный, жировой, белковый, водно-солевой обмен. Особое место занимают гормоны, участвующие в эндокринной регуляции метаболизма, и витамины, являющиеся предшественниками многих 

коферментов (дополнительных факторов активности ферментов), участвующих в реакциях расщепления и синтеза веществ.

6 способов ускорить метаболизм, которые по силам даже лентяям и сладкоежкам

Чтобы похудеть, всего-то и надо — ускорить метаболизм. Такой стереотип бытует среди тех, кто поставил перед собой цель избавиться от лишних килограммов. И отчасти тезис верен: чем активнее организм перерабатывает пищу в энергию, тем легче с поверхности тела испаряются лишние жировые отложения.

С другой стороны, обмен веществ — сложная, крайне индивидуальная и не до конца изученная штука, не всегда поддающаяся эффективной коррекции.

Однако временно подстегнуть метаболизм шанс всё-таки есть.

1. Ешьте чёрный шоколад

О том, что шоколад с повышенным (от 70%) содержанием какао отлично помогает справиться со стрессом, знают многие. Но оказывается, это далеко не всё волшебство, которое таится в шоколадной плитке.

Учёные выяснили : достаточно ежедневно съедать по 40 граммов этого какао-продукта — и уже через две недели ваш метаболизм получит приличное ускорение.

В том числе это происходит за счёт нормализации чувствительности клеток к инсулину . В итоге организм активнее перерабатывает пищу в энергию, а не в жир.

2. Уделяйте спорту минимум времени

10–15-минутная активная тренировка с точки зрения ускорения метаболизма зачастую эффективнее, чем часовая пробежка или какая-нибудь вдумчивая йога той же длительности.

В США уже давно пользуются популярностью высокоинтенсивные интервальные тренировки . Это упражнения, в которых короткие периоды максимальной активности перемежаются короткими же периодами отдыха.

Быстро-быстро отжался от пола 20 раз — отдохнул 20 секунд — снова отжался 20 раз. Попрыгал через скакалку в течение минуты с максимальной скоростью — отдохнул 15 секунд — снова минута прыжков. 4–5 подобных циклов раз в день (а то и раз в пару дней) достаточно, чтобы уже через две недели обмен веществ существенно ускорился .

Причины ускорения разные. В частности, улучшается усвоение липидов и глюкозы — тех «кирпичиков», из которых, если они не усвоены, и складывается жирок. Кроме того, организм привыкает потреблять больше кислорода — основного сжигателя жиров. Из-за этого расход калорий после короткой, но интенсивной тренировки увеличивается резко и надолго (на срок от пары часов до суток). Кстати, о кислороде…

3. Дышите глубже

Иногда читаешь про очередную диету — и хочется только вздохнуть. И это правильно! Глубокое дыхание — куда более эффективный способ похудеть , нежели жёсткие ограничения рациона (вообще жёсткие диеты скорее заставят вас поправиться, чем похудеть, и об этом Лайфхакер уже писал).

И логика здесь проста: чем глубже вы дышите, тем больше кислорода попадает в кровь и тем активнее идёт процесс переработки пищи, включая жиры и сахар, в энергию .

4. Пейте холодную воду

Каждый худеющий наверняка слышал: если выпить стакан воды за 20–30 минут до еды, съешь меньше. Но знаете ли вы, что, если выпить воду прямиком из холодильника, это как минимум удвоит эффект?

Холодная вода не только наполнит желудок (а значит, вы почувствуете себя сытым), но и заставит организм потратить лишние калории на согревание. Пол-литра такой водички — и скорость метаболизма вырастет на 30%. Пока не согреетесь.

5. Ешьте перед сном

С точки зрения тех, кто стремится поддерживать или сбросить вес, это звучит кощунственно. Но учёные из университета Флориды обнаружили : лёгкий перекус перед сном способен улучшить ночной обмен веществ, в частности активизировать переработку жиров.

Исследование проводилось с участием мужчин, страдающих от ожирения, и, безусловно, нуждается в перепроверке на более среднестатистических людях, однако всё-таки его результаты имеет смысл принять во внимание.

Да! Лёгкий перекус в данном контексте — это порция не более 150 ккал с преобладанием белка.

6. Высыпайтесь

Недостаток сна — верный путь к замедлению метаболизма и набору веса. В частности, недосып резко понижает уровень лептина — важного гормона, который регулирует потребление энергии и аппетит.

Чтобы не вставлять палки в колёса собственному обмену веществ, постарайтесь регулярно и как следует высыпаться. Помните: в деле нормализации веса это не менее важно, чем регулярные тренировки и сбалансированный рацион.

Читайте также 🧐

adblockrecovery.

ru

В организме человека постоянно осуществляются очень сложные реакции биохимического вида. Благодаря им потребляемая пища, а точнее, её полезные компоненты, преобразуются в энергию, которая является совершенно необходимой для нормальной деятельности организма человека.

Такой сложный процесс называется обмен веществ, если он не испытывает проблем со скоростью, тогда все вещества быстро расходуются в энергию и у человека не возникает проблем с лишним весом и проблем иного характера. Для улучшения такого процесса есть препараты для ускорения обмена веществ, а также активно используются препараты для восстановления обмена веществ

Для того, чтобы процесс метаболизма в человеческом организме проходил в нормальном режиме, необходимо рационально и умеренно питаться и регулярно заниматься физическими упражнениями. Если такие правила не соблюдается, то обмен веществ может быть нарушен, что приводит к самым негативным последствиям. Метаболизм может быть нарушен и по иным причинам, в том числе может играть свою роль плохая наследственность и ряд других факторов.

Одним из самых распространенных негативных последствий нарушенного вещественного обмена, несомненно, является, ожирение. Чтобы этого избежать, необходимо простимулировать процесс метаболизма, а для этого фармацевтическая промышленность разработала множество самых разных препаратов, которые влияют на активатор обмена веществ.

Препараты для улучшения обменного процесс могут быть самыми разными, есть действительно средства, улучшающие метаболизм с помощью которых можно ускорить обмен веществ и похудеть. А есть такие, которые на обмен веществ в организме, обмена веществ в организме действуют так, что он ускоряется, но побочные эффекты негативные. Для нормализации обмена веществ здоровому человеку лучше принимать лекарства, лекарство в основе которого лежат природные компоненты. Процессы могут быть и не столь быстрыми, но зато такие процессы в меньше степени могут вызвать негативную реакцию организма человека. Итак, какие средства ускоряют обмен веществ для похудения, какие улучшают ускорение обмена веществ?

Действие «Редуксина»

Когда возникает вопрос, как ускорить метаболизм для похудения, многие до сих пор считают, что качественные медикаментозные препараты могут быть только иностранного производства. Конечно, в качестве многих зарубежных препаратов сомневаться не приходиться, но отечественная фармацевтическая промышленность на месте тоже не стоит и есть такие средства, которые ни в чем не уступают своим зарубежным аналогам. Для улучшения метаболизма и похудения они подходят прекрасно. Одно из таких самых популярных средств, которые появилось одним из первых, и прекрасно снижает вес — «Редуксин», о его свойствах следует рассказать подробнее:

  • одно из несомненных достоинств такого препарата заключается в том, что стоит он существенно меньше зарубежных аналогов, а по своим целебным качествам не уступает им;
  • отлично способствует подавлению аппетита, увеличивает обменную скорость;
  • надолго обеспечивает организму человека такое чувство, что он сыт, так что человек кушает меньше, что способствует снижению веса;
  • средство оказывает на организм такое действие, что он тратит большое количестве энергии, что также способствует быстрому сбросу лишнего веса;
  • есть противопоказания — не стоит его пить людям с гипертонией, проблемами сердца, почек и печени.

Действие «L-тироксина»

Такое лекарственное средство представляет гормон щитовидной железы, который своим действием побуждает её функционировать существенно интенсивнее. Гормоны такой железы начинают быстрее концентрироваться, что сказывается на повышении скорости обмена вещества, в результате человек быстрее худеет. Однако, такое медикаментозные средство обладает очень сильным эффектом, так что его прием должен сопровождаться повышенной осторожностью. При его приеме могут возникать такие побочные эффекты, как:

  • признаки тахикардии;
  • проблемы со сном;
  • сильное выделение пота;
  • человек постоянно хочет есть;
  • появляется повышенная раздражительность.
  • быстрое привыкание к таким таблеткам, если прекратить их прием, человек долгое время ощущает чувство сильного дискомфорта. А если их принимать долгое время, то эффект уже может быть обратным, то есть метаболизм начинает замедляться и может возникнуть гипотериоз.

Анаболические стероиды, ускоряющие обмен веществ

Большой распространенностью обладают стероиды анаболического типа, которые изготовлены на основе мужских половых гормонов. Многие из них действительно обладают уникальным свойством быстро и эффективно разгонять метаболическую скорость. Однако, помимо увеличения такой скорости, они ещё и способствуют наращиванию мышечной массы, поэтому такие средства настолько востребованы спортсменами.

Тем не менее, есть негативные эффекты: длительный прием анаболических препаратов приводит к тому, что гормональный баланс нарушается, причем, особенно это быстро происходит у женщин, организм которых начинает приобретать мужские черты. Если их прекратить потреблять, то скорость вещественного обмена уменьшается на порядок, что быстро становится причиной ожирения. А ещё длительный прием таких таблеток представляет серьезную опасность для печени, так что такие препараты для ускорения метаболизма лучше не принимать. Для ускорения метаболизма, ускорение метаболизма они хороши, но слишком высокая цена для здоровья.

Действие «Хрома пиколината»

Такой препарат на сегодняшний день пользуется большой популярностью, так как многие люди уверены в том, что роль хрома в скорости метаболизма является самой значительной. Тем не менее, действительности это не соответствует, никакого воздействия на скорость обмена веществ хром не оказывает. А вот его присутствие точно быть должно, чтобы такой процесс был нормальным, так что при вопросе как улучшить такой процесс, лучше выбрать что-то иное.

Действие «Глюкофажа»

Такой препарат действительно имеет множество достоинств, причем они заключаются не только в том, что человек эффективно сбрасывает лишний вес, но и процесс метаболизма нормализуется. Начинается активная глюкозная выработка, инсулиновый уровень в крови начинает снижаться, что очень хорошо, так как при его повышении, начинается откладка в жировые ткани. Однако, есть у такого средства и противопоказания, его не стоит принимать людям с больными почками и печенью, а также с сердцем.

Эффект от потребления «Лецитина»

В состав такого препарата входят фосфолипиды, которые являются своеобразным строительным материалом для клеток. Если их в печени становится мало, то жиры начинают расщепляться с затруднениями. Такое медикаментозное средство эффективно регулирует вещественный обмен, благодаря чему уровень «плохого» холестерина в крови начинает снижаться. Помимо этого средство отлично защищает печень от самого разного негативного воздействия, а что касается противопоказаний, то на сегодняшний день они не найдены, так что потреблять его можно всем, он действительно помогает улучшить обмен веществ.

Эффект от потребления «Ксеникала»

Такое швейцарское лекарственное средство, предназначенное для снижения веса, является весьма популярным. Благодаря его действию липаза блокируется, а именно она предназначена для усвоения организмом жиров. Характеристика средства:

  • очень хорошо то, что капсулы в кровь не всасываются, так что нет привыкания, что для подобных препаратов является очень ценным качеством;
  • нет противопоказаний для гипертоников;
  • не стоит его потреблять тем людям, которые имеют проблемы с желчным пузырем, так как нарушается кишечное всасывание.

Есть ещё ряд препаратов, которые сделаны в виде своеобразных коктейлей биологического вида, которые содержат разные вещества. Для улучшения обмена веществ они подходят, но здесь все индивидуально.

Как восстановить обмен веществ травами

Для того, чтобы ускорить процесс метаболизма в организме, необязательно принимать только медикаментозные препараты. Восстановить обмен веществ народными средствами также вполне возможно. В природных условиях есть такие травы, потребление которых также может оказать существенную помощь в таком деле. Конечно, действие лечебных трав по своей скорости далеко не всегда может сравниться с современными медикаментозными препаратами, зато, благодаря своему природному происхождению, они не имеют побочных эффектов и не вызывают привыкания:

  • можно купить или самостоятельно собрать болотную голубику и сделать из её листьев отвар;
  • из спорыша очень просто делается весьма эффективный настой;
  • можно сделать настойку, главными компонентами в которой являются листья черники или липы, усилению способствует хорошо;
  • можно просто отварить литься обыкновенного подорожника, усиливает процесс не плохо.

Надо отметить, что такие народные средства обладают не только несомненным эффектом и безопасностью, но ещё и приятны на вкус. Так что для улучшения обмена веществ народными средствами есть много оснований.

 

Как восстановить обмен веществ стимуляторами и витаминными комплексами

  • Самый распространенный из всех известных стимуляторов является кофеин. Однако, такие препараты вызывают очень быстрое привыкание, человек может просто стать зависимым от них. А ещё здесь имеется немало самых разных побочных эффектов, таких как нарушение ритма сердца, дрожат руки, повышается давление, начинаются проблемы со сном и человек становится раздражительным;
  • есть такой гормон роста, который называется соматропин. Если его принимать регулярно, метоболизм ускоряется, жир теряется, мышечная масса нарастает. Но есть и побочные эффекты, которых не мало;
  • пурпурная эхинацея — совершенно безопасный природный стимулятор для увеличения скорости;
  • лимонник китайский и женьшень, такие народные средства способы разогнать процесс;
  • розовая радиола, это средство полезно не только для ускорения обмен, обмена, но и для организма в целом.

Есть ещё ряд витаминных и минеральных комплексов, которые обменно-клеточный процесс влияют очень эффективно, вещества токсического типа быстро выводятся, а к тому же укрепляется иммунитет человека. Для повышения обмена веществ, надо выбирать такой витаминный комплекс, который не только оказывает повышающий эффект, но и способен нормализовать деятельность всего организма.

Надо сказать, что не стоит принимать жиросжигатели сомнительно качества, которые могут принести непоправимый вред здоровью человека, даже если они способы очень быстро сгонять вес. Во-первых, такие быстро потерянные килограммы скорее всего так же быстро и вернуться, а во-вторых в организме могут произойти серьезные негативные изменения. Так что, лучше пользоваться такими средствами, которые может быть сгоняют жир не так быстро, но зато надолго и без побочных эффектов. Дело в том, что чем быстрее организм человека привыкает к таблеткам, тем хуже. А так есть много средств, нормализующие обменные процессы, причем, нормализуя их, многие способны наладить и иные проблемы в организме человека.

Дело в том, что не всегда достаточно только повысить скорости обменного процесса, высокая скорость это ещё не все. Нужны такие средства, которое восстанавливает нормальную деятельность человеческого организма, разгоняют кровяной поток, усиливающие все положительные процессы.

Необходимо отметить, что для того, чтобы фигура пришла в норму, потребление любых даже самых современных безопасных и эффективных препаратов является недостаточным. Необходимо ещё питаться соответствующим образом и заниматься физическими упражнениями. Только так и активируем все процессы, причем ещё раз следует сказать, что для того, чтобы активировать скорость не стоит надеяться на молниеносный эффект. Так что, худеем постепенно, но верно.

 

Спортивное Питание — Все что надо Знать / ФМ4М часть 4 из 8 / fm4m 4 спортпит / протеин bcaa

Как быстро снизить сахар в крови в домашних условиях

Пять продуктов, от которых стареют

Знать всем, кто принимает лекарства! Дешевые аналогии дорогих лекарств. Дженерики

КАК БЫСТРО ПОХУДЕТЬ? 5 советов ускорить МЕТАБОЛИ́ЗМ! Обзор Культуриста

Обмен веществ. Метаболизм ускоренный или замедленный. Суше с каждым днем! Тайм коды в описании

ХУДЫЕ люди и ТОЛСТЫЕ люди. Метаболизм человека.

Похудение:12 верных способов ускорения метаболизма.

Ускоряем ОБМЕН ВЕЩЕСТВ, избавляемся от ЛИШНЕГО ВЕСА

Биотин, высокая эффективность, 5 мг, 120 веганских капсул

Восстановление обмена веществ, работы органов пищеварения, выведение токсинов приборами Биомедис

Как улучшить обмен веществ чтобы похудеть

похудение — как ускорить метаболизм. Вся правда о средствах для снижения веса

Как ускорить обмен веществ.Как ускорить метаболизм

Препараты, влияющие на обмен веществ

Метаболизм – это комплекс всевозможных обменных процессов, происходящих в нашем организме. Появление нарушений в этой области незамедлительно сказывается на здоровье человека. Ухудшение самочувствия, расстройства в работе внутренних органов, возникновение симптомов сахарного диабета, и, конечно же, ожирение – все это признаки неправильной работы системы, отвечающей за обмен веществ.

Не допустить начала подобных проблем достаточно просто. Нужно следить за питанием и сном, проводить антистрессовые мероприятия, заниматься спортом и регулярно бывать на свежем воздухе. В некоторых случаях к комплексу, включающему все эти занятия, добавляются еще и прием препаратов, влияющих на обмен веществ. Лекарственные средства помогают достичь хорошего результата, ускоряя процессы метаболизма и закрывая всевозможные потребности организма.

Что такое метаболизм и как его ускорить

Метаболизм – это сложная, масштабная и очень продуманная химическая система, включающая в себя все обменные процессы, происходящие в организме человека. К основным функциям этой системы относятся:

  • катаболизм – разрушение сложных веществ и уничтожение старых клеток;
  • анаболизм – формирование сложных веществ и построение клеток, формирующих ткани.

К числу процессов анаболизма относится создание мышечных и жировых тканей. Нарушения, возникнувшие в области обменных процессов, почти всегда отражаются на скорости появления лишнего веса. Именно поэтому важно следить за метаболизмом, поддерживая организм в хорошем физическом состоянии.

Замедленный метаболизм – одна из главных причин чрезмерно быстрого набора жировой массы. Существует несколько основных способов, помогающих сдвинуть энергетический баланс в сторону ускоренных обменных процессов:

  • регулярные занятия спортом;
  • правильно составленный рацион питания;
  • хороший, качественный сон и систематический отдых;
  • различные антистрессовые мероприятия;
  • частые прогулки на свежем воздухе;
  • прием медицинских препаратов.

Фармакологические лекарства – чрезвычайно эффективный вариант, позволяющий решить любые проблемы, связанные с замедленным обменом веществ. В сочетании с комплексом физических упражнений, физической активностью и правильным питанием, таблетки для метаболизма помогут избавиться от всех негативных последствий, появившихся из-за неправильной работы обменной системы. Подобные лекарственные средства предлагает компания Viridis – ведущего украинского дистрибьютора медицинских товаров.

Показания к применению

Препараты, влияющие на качество работы обменной системы, используются при появлении самых различных заболеваний, связанных со сбоями в работе организма. В основном подобные лекарственные средства прописываются врачами-диетологами – таблетки, ускоряющие метаболизм, помогают людям худеть. Препараты нормализуют скорость набора веса, устраняя основные причины возникновения всевозможных болезней. К числу основных заболеваний, при образовании симптоматики которых прописываются таблетки для метаболизма, относятся:

  • сахарный диабет;
  • анемия:
  • гиподинамия;
  • ожирение;
  • переедание;
  • обезвоживание;
  • нарушенное питание и пр.

Избавление от подобных проблем влечет за собой целый ряд положительных изменений. Организм, исправивший скорость проведения обменных процессов, начинает тратить силы на улучшение качества работы всех присутствующих органов и их систем.

Метаболизм лекарств – обзор

Метаболизм лекарств

Метаболизм отражает биотрансформацию эндогенной или экзогенной молекулы одним или несколькими ферментами в более гидрофильные фрагменты, которые, таким образом, легче удаляются путем экскреции, секреции или выдоха. Хотя метаболизм лекарственного средства обычно снижает его способность оказывать фармакологическое действие, метаболизм также может приводить к образованию метаболитов, обладающих значительной активностью и тем самым вносящих вклад в общий фармакодинамический профиль лекарственного средства (например,г., биотрансформация трициклического антидепрессанта амитриптилина в нортриптилин; кодеин в морфин; цефотаксим в дезацетилцефотаксим; теофиллин в кофеин). В случае пролекарств (например, зидовудина, эналаприла, фосфенитоина) или некоторых солей или эфиров лекарственных средств (например, цефуроксима аксетила, клиндамицина фосфата) требуется биотрансформация для получения фармакологически активного компонента. Наконец, для некоторых лекарств клеточное повреждение и связанные с ним побочные реакции являются результатом метаболизма лекарства (например,г., гепатотоксичность ацетаминофена, синдром Стивенса-Джонсона, ассоциированный с сульфаметоксазолом).

Основным органом, ответственным за метаболизм лекарств, является печень, хотя почки, кишечник, легкие, надпочечники, кровь (фосфатазы, эстеразы) и кожа также могут биотрансформировать определенные соединения. Метаболизм лекарств происходит главным образом в эндоплазматической сети клеток посредством 2 основных классов ферментативных процессов: фазы I (несинтетические) и фазы II (синтетические) реакций. Реакции фазы I включают реакции окисления, восстановления, гидролиза и гидроксилирования. Реакции фазы II в первую очередь включают конъюгацию с эндогенным лигандом (например, глицином, глюкуронидом, глутатионом или сульфатом). Многие ферменты, метаболизирующие лекарственные средства, демонстрируют онтогенный профиль с обычно низкой активностью при рождении и созреванием в течение месяцев или лет (таблица 73.4 и рис. 73.3 A ).

Многие ферменты способны катализировать биотрансформацию лекарств и ксенобиотиков, но в количественном отношении наиболее важные из них представлены цитохромом Р450 ( CYP ), супергенным семейством, включающим не менее 16 первичных ферментов.Специфические изоформы CYP, ответственные за метаболизм большинства лекарственных средств у человека, представлены CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4. Эти ферменты представляют собой продукты генов, которые в некоторых случаях полиморфно экспрессируются, при этом аллельные варианты, продуцирующие ферменты, обычно приводят либо к отсутствию, либо к снижению каталитической активности (заметным исключением является аллель *17 CYP2C19, который может иметь повышенную активность) (см. см. главу 72). При рождении концентрация ферментов, окисляющих лекарственные средства, в печени плода (с поправкой на массу печени) оказывается такой же, как и в печени взрослого человека.Однако активность этих окислительных ферментных систем снижается, что приводит к замедлению клиренса (и длительному выведению) многих препаратов, являющихся их субстратами (например, фенитоина, кофеина, диазепама). Постнатально печеночные CYP, по-видимому, созревают с разной скоростью. В течение нескольких часов после рождения активность CYP2E1 быстро возрастает, а вскоре после этого обнаруживается CYP2D6. CYP2C (CYP2C9 и CYP2C19) и CYP3A4 присутствуют в течение 1-го месяца жизни, за несколько месяцев до CYP1A2. Активность CYP3A4 у детей раннего возраста может превышать активность, наблюдаемую у взрослых, что отражается в клиренсе препаратов, являющихся субстратами для этого фермента (напр.г., циклоспорин, такролимус).

Мозговой белок, который помогает регулировать жировые отложения, может служить ориентиром для новых препаратов против ожирения

Целевой ориентир для нового препарата

Точно так же, как реостат на стене определяет, сколько энергии уходит на лампочку, реостаз в теле устанавливает верхнюю или нижнюю границу того, насколько далеко может сместиться энергетический баланс человека, прежде чем белок MC4R примет меры для восстановления баланса.

БОЛЬШЕ ИЗ ЛАБОРАТОРИИ: Подпишитесь на нашу еженедельную рассылку

Когда организм испытывает метаболический стресс, который меняет уровень энергии — например, голодание или употребление пищи с высоким содержанием жиров — MC3R гарантирует, что баланс энергии и жира в организме не сдвинется слишком далеко в любом направлении.

Открытие этой функции делает MC3R многообещающей новой мишенью для лечения ожирения.

«Когда мы едим меньше и больше тренируемся, чтобы похудеть, наши тела чувствуют, когда энергетический баланс опускается ниже установленной нижней границы, и пытаются приспособиться, используя меньше энергии и увеличивая аппетит, чтобы вернуться к гомеостазу», — говорит ведущий автор исследования Масуд Гамари. -Лангроуди, доктор медицины, доктор философии, медицинский факультет Университета Вандербильта.

«Эта нижняя граница мешает удерживать вес.

Препарат, нацеленный на MC3R, потенциально может работать в качестве вспомогательного средства для диеты, уменьшая жесткость этой нижней границы.

«Во многих отношениях это идеальная мишень для лекарств, потому что она может позволить людям удерживать вес, улучшая привычки в еде и занимаясь физическими упражнениями», — говорит Коун.

Discovery предлагает потенциал, надежду

Белок MC3R также играет роль в регулировании изменений энергетического баланса организма, происходящих в ходе нормального жизненного цикла.Например, во время беременности и менопаузы у женщин увеличивается запас жира в организме.

Находясь в Вандербильте, Рэйчел Липперт, доктор философии, сделала необычное открытие, что мыши, лишенные белка MC3R, набирают меньше веса, чем должны, во время беременности и набирают больше веса, чем нормальные мыши, во время мышиной модели менопаузы.

СМОТРИТЕ ТАКЖЕ: Сопротивляться соблазну еды не бесполезно, но ожирение может усложнить задачу

Эти, казалось бы, противоречивые эффекты — вот почему белок так долго озадачивал исследователей.

Коне и его коллеги обнаружили как MC3R, так и MC4R в мозге мышей в середине 1990-х годов. Исследователи вместе с другими лабораториями по всему миру быстро определили роль MC4R в поддержании заданного значения энергетического гомеостаза. В настоящее время известно, что отсутствие MC4R является наиболее распространенной причиной синдромального ожирения у людей.

Ученые не поняли, почему белок MC3R, напротив, иногда приводил к чрезмерной потере веса, а иногда к чрезмерному увеличению веса.

«А теперь, — говорит Коун, — у нас наконец-то есть ответ».

Метаболизм (для подростков) — Nemours KidsHealth

Что такое метаболизм?

Метаболизм (произносится: мех-ТАБ-э-лиз-ум) — это химические реакции в клетках организма, которые превращают пищу в энергию. Наше тело нуждается в этой энергии, чтобы делать все, от движения до мышления и роста.

Специфические белки в организме контролируют химические реакции метаболизма. Одновременно происходят тысячи метаболических реакций, и все они регулируются организмом, чтобы наши клетки оставались здоровыми и работали.

Как работает метаболизм?

После того, как мы едим пищу, пищеварительная система использует ферменты для:

  • расщепление белков до аминокислот
  • превращают жиры в жирные кислоты
  • превращают углеводы в простые сахара (например, глюкозу)

При необходимости организм может использовать сахар, аминокислоты и жирные кислоты в качестве источников энергии. Эти соединения всасываются в кровь, которая разносит их к клеткам.

После того, как они попадают в клетки, другие ферменты ускоряют или регулируют химические реакции, связанные с «метаболизмом» этих соединений.Во время этих процессов энергия этих соединений может быть высвобождена для использования организмом или сохранена в тканях организма, особенно в печени, мышцах и жировых отложениях.

Метаболизм — это уравновешивание двух видов деятельности, происходящих одновременно:

  • создание тканей тела и запасов энергии (так называемый анаболизм)
  • расщепление тканей тела и запасов энергии для получения большего количества топлива для функций организма (так называемый катаболизм)

Анаболизм (произносится: э-наб-э-лиз-ум), или конструктивный метаболизм, связан со строительством и хранением.Он поддерживает рост новых клеток, поддержание тканей организма и накопление энергии для будущего использования. При анаболизме маленькие молекулы превращаются в более крупные и сложные молекулы углеводов, белков и жиров.

Катаболизм (произносится: kuh-TAB-uh-liz-um), или деструктивный метаболизм, — это процесс, производящий энергию, необходимую для всей деятельности клеток. Клетки расщепляют большие молекулы (в основном углеводы и жиры) для высвобождения энергии. Это обеспечивает топливо для анаболизма, нагревает тело и позволяет мышцам сокращаться, а телу двигаться.

По мере того, как сложные химические соединения распадаются на более простые вещества, организм выбрасывает продукты жизнедеятельности через кожу, почки, легкие и кишечник.

Что контролирует обмен веществ?

Некоторые гормоны эндокринной системы помогают контролировать скорость и направление метаболизма. Тироксин, гормон, вырабатываемый и выделяемый щитовидной железой, играет ключевую роль в определении того, насколько быстро или медленно протекают химические реакции метаболизма в организме человека.

Другая железа, поджелудочная железа, выделяет гормоны, которые помогают определить, является ли основная метаболическая активность организма в любой момент времени анаболической (произносится: ан-ух-БОЛ-ик) или катаболической (произносится: кат-э-БОЛ-ик).Например, большая анаболическая активность обычно происходит после еды. Это потому, что прием пищи повышает уровень глюкозы в крови — самого важного топлива для организма. Поджелудочная железа чувствует этот повышенный уровень глюкозы и выделяет гормон инсулин, который сигнализирует клеткам об увеличении их анаболической активности.

Метаболизм — сложный химический процесс. Поэтому неудивительно, что многие люди думают об этом в самом простом смысле: как о чем-то, что влияет на то, насколько легко наше тело набирает или теряет вес.Вот тут-то и появляются калории. Калория — это единица измерения количества энергии, которую та или иная пища дает организму. Шоколадный батончик содержит больше калорий, чем яблоко, поэтому он дает организму больше энергии, и иногда это может быть слишком хорошо. Подобно тому, как автомобиль хранит бензин в бензобаке до тех пор, пока он не понадобится для работы двигателя, тело сохраняет калории — в основном в виде жира. Если переполнить бензобак автомобиля, он выльется на тротуар. Точно так же, если человек потребляет слишком много калорий, они «перетекают» в виде избыточного жира в организме.

Количество калорий, которое кто-то сжигает за день, зависит от того, сколько человек тренируется, количества жира и мышц в его или ее теле, а также основного обмена веществ (BMR) человека . BMR — это показатель скорости, с которой тело человека «сжигает» энергию в виде калорий в состоянии покоя.

BMR может влиять на склонность человека к набору веса. Например, человек с низким BMR (который, следовательно, сжигает меньше калорий во время отдыха или сна) будет склонен со временем набирать больше килограммов жира, чем человек аналогичного телосложения со средним BMR, который ест такое же количество пищи и получает одинаковое количество упражнений.

На BMR

могут влиять гены человека и некоторые проблемы со здоровьем. На это также влияет состав тела — люди с большим количеством мышц и меньшим количеством жира обычно имеют более высокий BMR. Но люди могут изменить свой BMR определенным образом. Например, человек, который больше тренируется, не только сжигает больше калорий, но и становится лучше физически, что увеличивает его или ее BMR.

УНП ООН — Бюллетень по наркотикам — 1965 г., выпуск 1

Секции

Экспериментальная биотрансформация героина в МАМ и морфин in vitro
Влияние возраста на токсичность героина
результатов
Влияние возраста на токсичность героина
Скорость усвоения мозгом героина, МАМ и морфина Внешний вид
Обсуждение
Резюме
Благодарности

Детали

Автор: Э.Леонг УЭЙ, М. Джозеф ЯНГ, Джон В. КЕМП
Страницы: с 25 по 33
Дата создания: 01.01.1965

Э. Леонг УЭЙ
М. Джозеф ЯНГ
Джон В. КЕМП
Кафедра фармакологии Медицинского центра Калифорнийского университета, Сан-Франциско, Калифорния.

В предыдущем исследовании (Way et al., 1960), мы сообщили, что героин быстро гидролизуется в организме до двух продуктов, а именно, 6-моноацетилморфина (МАМ) и морфина (рис. 1).Период полувыведения героина оказался слишком коротким для того, чтобы он мог оказывать какие-либо значимые прямые фармакологические эффекты, за исключением, возможно, временного интервала после быстрого внутривенного введения. Мы также обнаружили, что морфин более эффективен, чем героин, когда наркотики вводились непосредственно в центральную нервную систему, хотя общеизвестно, что героин более эффективен, чем морфин, при обычных способах введения. Как следствие этих результатов, мы предположили, что фармакологические эффекты героина в значительной степени зависят от его превращения в МАМ и морфин.

Приведенный выше вывод был основан на экспериментах на мышах, и важно установить, могут ли такие результаты быть частью более общего явления. С этой целью мы сообщаем результаты in vitro на крысах, собаках и кроликах, а также на людях и проведены более обширные исследования in vivo на крысе.

Экспериментальная биотрансформация героина в МАМ и морфин in vitro

Были изучены различные органы нескольких видов на предмет их способности гидролизовать героин до МАМ и морфина.Сравнивали мозг, почки и печень, а также кровь мыши, крысы, собаки, кролика и человека. Кровь разбавляли девятью частями изотонического раствора; органы были аналогичным образом разбавлены, а затем гомогенизированы в электрическом блендере. Отбирали дублирующие аликвоты по 10 мл и инкубировали при 37°С с 20 мкг героина в течение 20 минут, после чего гомогенаты оценивали на содержание морфина и МАМ по ранее опубликованному методу (Way и др., , 1960).

РИСУНОК 1
Метаболический путь героина

Были также проведены кинетические исследования гидролиза героина в центральной нервной системе крыс.Героин добавляли к объединенному гомогенату мозга крысы, эквивалентному 20 мкг препарата на грамм влажной ткани. Образцы инкубировали при 24°С, и через временные интервалы 2, 4, 8 и 16 минут соответственно отдельные образцы анализировали, как указано выше, на содержание свободного фенола.

Влияние возраста на токсичность героина

Среднюю летальную дозу героина определяли у 1-, 2-, 4-, 8-, 16- и 32-дневных крыс с использованием свежеприготовленных растворов гидрохлорида героина в концентрациях, допускающих инъекции 0.5 мл на 20 г массы тела. Различные дозы героина вводились внутрибрюшинно, и смертность регистрировалась в течение 24 часов. Крыс в возрасте 8 дней и младше содержали в вентилируемой печи при 30°С. В таких условиях гибели животных, которым вводили физиологический раствор, не было. LD50 для алкалоидного основания рассчитывали по методу Litchfield & Wilcoxon (1949).

Скорость поглощения героина и образования МАМ и морфина мозгом крысы после введения героина

Гидрохлорид героина, эквивалентный 75 мг/кг свободного основания, вводили в подколенное пространство четырем крысам Sprague-Dawley.Через фиксированные промежутки времени 15, 30, 60 и 120 минут после введения препарата животных обезглавливали и извлекали их мозг для оценки содержания героина, МАМ и морфина.

  1. Оценка героина

Героин определяли методом метилового оранжевого для органических оснований (Brodie & Udenfriend, 1945). Поскольку МАМ также реагирует с метилоранжем, необходимо было внести поправку на вклад МАМ. МАМ можно измерить методом метилового оранжевого после отделения его от героина противоточным распределением в системе растворителей, состоящей из равных частей этилендихлорида и О.5 М фосфата с рН 5,5, но эта процедура была менее удобна в использовании, чем следующая.

  1. Оценка MAM и морфина

Соединения определяли модификацией процедуры, ранее опубликованной этой лабораторией (Way и др., , 1960). Мы обнаружили, что старый макрометод не обладал достаточной чувствительностью для отслеживания соединений в головном мозге, и, как следствие, пришлось разработать средства для обнаружения субмикроколичеств МАМ и морфина.Разработанная микропроцедура, как и старый метод, основана на щелочной экстракции соединений 10 %-ным бутанолом в хлороформе и последующем удалении из органического растворителя кислым буфером для определения свободных фенолов с помощью реакции Фолина-Чиокальтеу. ФК) реагент. В настоящей методике чувствительность была улучшена за счет изменения объема и кислотности буфера для экстракции морфина и МАМ из органического растворителя, а также за счет изменения пропорций реагентов и температурных условий для проявления окраски реагентом FC.Кроме того, для получения высокой степени специфичности метода для морфина и МАМ перед окончательным измерением используется противоточное распределение для разделения морфина и МАМ. Краткий отчет об исследованиях условий реакции, ведущих к принятию микропроцедуры, описан перед тем, как представить фактические детали для проведения процедуры.

  1. Условия экстракции и проявления цвета:

Для первичной экстракции морфина и МАМ из биологических сред условия макропроцедуры легко адаптировались к микрометоду простым уменьшением объема 10% бутанола в хлороформе для экстракции препарата из подщелаченных гомогенатов различных тканей.Однако на второй стадии экстракции, когда удаление алкалоидов из органической фазы осуществляется кислотной экстракцией, было обнаружено, что фосфатный буфер с рН 5,8, который легко экстрагирует морфин из 10% бутанола в хлороформе макрометодом, дает низкие и ошибочные значения восстановления для MAM. Однако при использовании фосфатного буфера с более низким рН стабильное извлечение МАМ, добавленного к ткани головного мозга, было получено без поднятия холостой пробы ткани. Изучение влияния различных пропорций H 3 ПО 4 КХ 2 ПО 4 на бланках тканей и при извлечении 10 мкг МАМ из 10% бутанола в хлороформе показали, что фосфатный буфер при рН 1.5, будет давать низкие холостой пробы головного мозга и оптимальное извлечение добавленного МАМ. Этот буфер был принят для использования в процедуре, когда, как и ожидалось, было обнаружено, что он легко экстрагирует морфин из органического растворителя. Буферы, отличные от фосфата, с тем же диапазоном рН, также изучались и отбрасывались либо из-за низкого извлечения, либо из-за высокого количества бланков тканей.

Поскольку соотношение FC/карбонат важно для максимального развития цвета и на него легко влияют многие условия (Folin & Ciocalteu, 1927), возникла необходимость оценить влияние фосфатного буфера с pH 1.5 по цветному показателю морфина с реактивом ФК. Различные комбинации разных концентраций реагента ФК и щелочи исследовали на количествах 5 мкг препарата, содержащихся в 0,5 мл. На основании этих исследований 0,05 мл реагента ФК (1:2) и 0,1 мл 70% К 2 СО 3 были выбраны как подходящая комбинация. Хотя 50 или 60% К 2 СО 3 , вероятно, было бы удовлетворительным, 70% было выбрано для обеспечения избыточной щелочности для нейтрализации сильнокислого фосфатного буфера.С концентрацией K 2 СО 3 40 % или менее реакция либо не происходила, либо была неполной.

Наконец, было обнаружено, что цветовой показатель может быть несколько увеличен путем нагревания образцов морфина или МАМ в течение одной минуты после добавления реагента FC и еще раз в течение трех минут после добавления 0,1 мл 70% K. 2 СО 3 . Заготовка ткани при этом не увеличивалась.

Поскольку колориметрический метод не отличает морфин от МАМ, необходимо разделить соединения перед оценкой с помощью реагента FC.Это было достигнуто путем противоточного распределения в системе с восемью переносами, состоящей из 1 М фосфатного буфера с рН 6,6 и 10% бутанола в хлороформе. Буфер искали, чтобы получить коэффициенты распределения (K) для двух веществ, которые были бы примерно обратны друг другу. После экспериментов с различными пропорциями 1 M KH 2 ПО 4 и К 2 ГПО 4 , равные части каждого раствора, обеспечивающие рН 6,6, оказались наиболее удовлетворительными.

  1. Процедура

  1. Всего фенолов, не содержащих мозг: Взвесьте 1 г ткани крысы (влажной) и гомогенизируйте ее с 4 мл воды.Добавьте примерно 1 г бикарбоната натрия, а затем 7,5 мл 10% бутанола в хлороформе. Встряхивайте смесь в течение одной минуты на механическом шейкере и центрифугируйте при скорости около 3000 об/мин в течение 10 минут. Аспирируйте водный слой, добавьте 0,6 мл фосфатного буфера, рН 1,5, к аликвоте мл органического слоя и встряхивайте в течение 2 минут на механическом шейкере. Центрифугируйте 5 минут или до тех пор, пока не исчезнет всякая эмульсия, а затем аспирируйте органический слой. К 0,5 мл аликвоты буферного слоя добавляют 0,05 мл фенольного реагента (FC реагент 1:2) и нагревают при 87°C на водяной бане в течение одной минуты.Остудить, добавить 0,1 мл 70% К 2 СО 3 и снова нагревайте при той же температуре в течение трех минут. После охлаждения перенесите примерно 0,3 мл окрашенного раствора в кювету с микрокремнеземом (размер ячейки 2,5 x 10 x 25 мм, Byrocell Manufacturing Co.) и измерьте оптическую плотность на спектрофотометре Beckman DU при 675 миллимикронах, используя дистиллированную воду для измерения нуля. параметр.

  2. Разделение и оценка МАМ и морфина:

До 6.К 5 мл аликвоты органического растворителя экстракта головного мозга добавляют 6,5 мл 1 М К 2 ГПО 4 2 ПО 4 буфер, pH 6,6. Выполните восьмипластинчатую противоточную экстракцию с помощью механического вращателя (около 40 оборотов в минуту) для смешивания двух фаз, оставив одну минуту для уравновешивания. Нижний органический слой служит подвижной фазой. Перед каждым переносом отцентрифугируйте, чтобы разрушить любую эмульсию. По завершении переноса добавьте по капле индикаторного раствора фенолфталеина в конец восьми пробирок и по каплям 16 н. КОН до появления бледно-розового цвета.Добавьте около 0,2 г порошка бикарбоната натрия или до тех пор, пока не исчезнет розовый цвет, и уравновесьте две жидкие фазы в течение одной минуты. Аспирируйте верхний водный слой и смешайте аликвоты по 5 мл слоя органического растворителя из каждой пробирки с 0,6 мл фосфатного буфера, pH 1,5. Возьмите аликвоту по 0,5 мл из каждой пробирки и измерьте присутствующий свободный фенол, как описано выше. Нанесите на график долю общего фенола, присутствующую в каждом из них, в зависимости от номера пробирки. Сопоставьте экспериментальную кривую распределения (Way & Bennett, 1951; Williamson & Craig, 1947) и рассчитайте процент присутствующих МАМ и морфина.

Потери при экстракции по этой процедуре оказались минимальными; восстановление как для морфина, так и для МАМ после проведения всей процедуры и поправки на потерю аликвоты ((5/7,5) x (0,5/0,6) = 0,556) превысило 90%.

Оптическая плотность для 2,5 мкг экстрагированного лекарственного средства в среднем составила 0,145, а отклонение для однократного определения составило менее 0,01. Извлечение 2,5, 5 и 10 мкг морфина или МАМ, добавленных к различным разбавленным тканям или органам (мозг, 1:5; мышцы, 1:10; кровь, 2:5), оказалось вполне удовлетворительным для количественных целей.Судя по кривой восстановления воды, восстановление 2,5 мкг морфина или МАМ в головном мозге превысило 92%, а отклонение для однократного определения с морфином составило менее 10%. Извлечение МАМ из головного мозга первоначально было более изменчивым, но впоследствии была достигнута высокая степень воспроизводимости путем разбавления экстракта органического растворителя двумя частями свежего растворителя перед экстракцией фосфатным буфером.

На рис. 2 показана кривая распределения, полученная для смеси морфина и МАМ, добавленной к гомогенату мозга крысы, чтобы получить концентрацию 10 мкг/г для каждого вещества.Были получены два пика, которые были близки к зеркальным изображениям. Экспериментальная кривая может быть хорошо аппроксимирована теоретическими кривыми распределения для двух веществ с соответствующими Ks 5,25 и 0,15, присутствующих в равных пропорциях. Пик в пробирке 1 соответствовал веществу с характеристиками распределения морфина, а пик в пробирке 7 — веществу, напоминающему МАМ. Значения K могут несколько варьироваться при каждом определении, вероятно, из-за влияния содержимого ткани, такого как липиды или белки, или из-за разделяющих свойств пары растворителей противоточной системы.Это не имеет большого значения, так как два основных пика все же можно подобрать и рассчитать соответствующие количества присутствующих морфина и МАМ.

РИСУНОК 2
Кривая противоточного распределения экстракта мозга крысы, содержащего равные части добавленных морфина и МАМ.

Результаты

Результаты Биотрансформация героина в МАМ и морфин in vitro

Результаты в целом подтверждают предыдущие работы на кроликах, крысах и мышах (Wright, 1941, 1942; Way и др., 1960) и расширить наши знания о людях и собаках. «Органы и ткани всех видов, отобранных для исследования, продемонстрировали значительную способность метаболизировать героин, о чем свидетельствует быстрое появление МАМ и морфина (рис. 3). По меньшей мере 50% добавленного героина деацетилировалось через 20 минут инкубации с гомогенатами органов, и во многих случаях происходил практически полный гидролиз героина. В этих условиях обычно обнаруживалось больше МАМ, чем морфина, но в некоторых случаях, особенно в гомогенатах печени, морфина было намного больше.На основании исследований, процитированных непосредственно выше, в настоящих экспериментах предполагается, что деацетилирование до МАМ уже произошло, и реакция протекала до гидролиза МАМ до морфина.

РИСУНОК 3
Процент героина в виде МАМ (белая полоса) и морфина (черная полоса) после 20-минутной инкубации при 37°C с соответствующими гомогенатами мозга, крови, почек и печени пяти видов млекопитающих

Можно отметить, что, хотя мозг был наименее активным из всех исследованных органов при гидролизе героина, в образцах, взятых у всех видов, образовывались значительные МАМ и некоторое количество морфина.Мозг одного взрослого человека содержал минимальное количество морфина, но мозг, взятый у младенца, был довольно активен. Поскольку возраст посмертных образцов обычно составляет несколько часов, жизнеспособность таких препаратов всегда остается под вопросом. Несомненно, свежие образцы показали бы значительно более высокую и равномерную активность.

РИСУНОК 4
Скорость исчезновения героина, инкубированного с гомогенатами мозга крыс при 24°C
ТАБЛИЦА 1
Смертность от героина у крыс разного возраста на основе различных измерений тела
 

Масса тела

Площадь поверхности б

Объем крови с

Возраст в днях

Количество крыс

грамм

ЛД 50 мг/кг

см 2

ЛД 50 10+3

мл

ЛД 50 мг/мл

1 25 6.2 37,5 9,9 0,45 0,83
2 44 6,9

50 (35,2-71,0)

40,0 8,6 0,48 0,72
4 36 9,6

51 (40.5- 64.3)

48,7 10,0 0,65 0,75
8 60 14,2

29 (21,0- 40,0)

61,6 6,7 0,92 0,45
16 71 34,6

115 (85,0-115.0)

105,2 37,8 2,2 1,8
32 30 94,3

96 (60,0-154,0)

191,9 47,2 5,7 1,6

a Средние значения.

b Рассчитано по средней массе тела согласно Lee & Clark (1929).

c Оценено по среднему весу тела согласно Garcia (1957).

d Цифры в скобках представляют собой 95% доверительный интервал.

Таким образом, свежая человеческая кровь была примерно так же активна, как кровь мыши, крысы или собаки, в деацетилировании героина до МАМ и морфина. Однако ни один из этих препаратов не приближался по активности к кроличьей крови. Следует также отметить высокую активность печени собак и почек мышей.

Более обширные исследования героина были проведены на мозге крыс в отношении скорости его гидролиза.Когда к гомогенату головного мозга крысы добавляли героин и инкубировали при комнатной температуре, наблюдалось быстрое исчезновение соединения, о чем свидетельствовало появление свободного фенола (рис. 4). Последнее вещество почти полностью представляет собой 6-МАМ, так как в предыдущих опытах с противотоком было установлено, что в таких условиях этим препаратом образуется очень мало морфина. Основываясь на средних значениях, использованных для построения графика скорости реакции на рисунке 4, было установлено, что период полувыведения героина составляет чуть больше шести минут.Объединенный гомогенат мозга нескольких однодневных крыс также проявлял высокую активность в отношении гидролиза героина, и его активность приближалась к активности мозга взрослой крысы.

Влияние возраста на токсичность героина

Относительно небольшое изменение токсичности героина у крыс с возрастом. В течение первых восьми дней ЛД50 для героина колебалась в пределах 30-60 мг/кг, а затем увеличилась примерно до 100 мг/кг у 16- и 32-дневных животных. ЛД50 для героина также рассчитывали на основе площади поверхности тела и объема крови, и эти значения также приведены в таблице 1.При сравнении этих результатов с предыдущими результатами по морфину, полученными в этой лаборатории (Kupferberg & Way, 1963), можно различить некоторые отчетливые различия. В случае морфина, в то время как LD50 оставалась относительно постоянной в течение первых 16 дней, у 32-дневных животных было отмечено значительное увеличение резистентности к морфину. В пересчете на мг/кг LD50 у 32-дневного животного была примерно в четыре раза выше, чем у животных в возрасте от 1 до 16 дней.

Разница в реакции на возраст между героином и морфином поразительно очевидна при сравнении летальности двух соединений с возрастом, как показано на рисунке 5.Данные по героину взяты из таблицы 1 и пересчитаны в эквивалентах свободного основания морфина; данные по морфину взяты из более раннего отчета этой лаборатории (Kupferberg & Way, 1963). Можно отметить, что героин был так же токсичен, как и морфин, у молодых животных, но значительно более смертоносен, чем морфин, у старых крыс. Начало действия двух соединений, по-видимому, не сильно отличалось в течение первых 16 дней. Однако у 32-дневных животных действие героина наступало раньше, чем морфина.Продолжительность действия обоих препаратов у животных разного возраста оказалась примерно одинаковой при сопоставимых дозах по весу.

РИСУНОК 5
ТОКСИЧНОСТЬ МОРФИНА И ГЕРОИНА У КРЫС С ПОВЫШЕНИЕМ ВОЗРАСТА
ВОЗРАСТ В ДНЯХ
Летальность героина по сравнению с морфином у крыс разного возраста

Скорость усвоения мозгом героина и МАМ и морфина Внешний вид

Гомогенаты мозга крыс, которым вводили героин, после извлечения и анализа на МАМ и морфин в различные промежутки времени дали кривые распределения противотока, показанные на рисунке 6.Были получены две фракции, давшие цветную реакцию на фенолы с реагентом FC. Меньшая фракция с пиком в пробирке 1 соответствует веществу с характером распределения, подобным морфину, а большая фракция с пиком в пробирке 7 – веществу с характеристиками распределения МАМ. Смещение пика нижней кривой связано с использованием другого буфера.

РИСУНОК 6
НОМЕР ТРУБЫ
Кривые противоточного распределения, полученные на экстрактах головного мозга крыс, получавших героин в дозе 75 мг/кг интрапоплитально
РИСУНОК 7
УРОВЕНЬ ГЕРОИНА В МОЗГЕ.МАМ И МОРФИН У КРЫС В ФИКСИРОВАННЫЕ ИНТЕРВАЛЫ ВРЕМЕНИ ПОСЛЕ ВНУТРИПОПЛИТНОГО ВВЕДЕНИЯ (75 мг/кгм) ГЕРОИНА
МИНУТ
Уровни героина, МАМ и морфина в головном мозге крыс через фиксированные промежутки времени после внутриколенного введения героина

Кривые были подогнаны, и концентрации МАМ и морфина рассчитаны по кривой распределения, полученной в аналогичных условиях с веществами, добавленными к гомогенатам мозга (рис. 2). Эти расчетные значения вместе со значениями, полученными для героина, были нанесены на график в зависимости от времени, чтобы получить кривые, показанные на рисунке 7.

Уровни героина в мозгу были едва заметны. Как показано на фиг.7, на 15-й минуте был обнаружен уровень 0,9 мкг на г ткани головного мозга, который упал до 0,5 мкг на г на 30-й минуте и до менее этого количества на 1- и 2-часовом периодах. Одновременно наблюдался пиковый уровень 6,3 мкг на г МАМ через 15 минут, за которым следовало довольно быстрое снижение до 1,9 мкг на г через 2 часа, но этот уровень все еще более чем вдвое превышал самую высокую концентрацию, достигаемую героином. Таким образом, как героин, так и МАМ рано появлялись в мозгу, самые высокие уровни наркотика были достигнуты при первом взятии образца, равном 15 минутам, а к 30 минутам уровни обоих соединений снижались.С другой стороны, содержание морфина в головном мозге оставалось относительно постоянным и составляло около 1,5 мкг/г на протяжении всего экспериментального периода. В последний период отбора проб (2 часа) животные все еще субъективно находились под воздействием наркотиков.

Обсуждение

Результаты также подтверждают, что героин быстро метаболизируется в МАМ и морфин, и предоставляют дополнительные доказательства в поддержку постулата о том, что основные фармакологические эффекты героина зависят от образования МАМ и морфина (Way и др. ., 1960).

Мы не первые, кто предполагает, что действие героина зависит от продуктов его гидролиза. В 1935 году две группы исследователей (Эдди и Хоус и Райт и Барбур) независимо друг от друга предположили, что героин может действовать главным образом как МАМ, поскольку было обнаружено, что эти два соединения примерно эквивалентны по своим фармакологическим эффектам. Позже Райт предложил, в 1942 г., на основе исследований in vitro показали, что героин может действовать как морфин. Наше настоящее и предыдущее исследование представляют собой первоначальную попытку сопоставить фармакологические эффекты с уровнями трех рассматриваемых соединений в головном мозге.Наши данные показывают, что фармакологические действия героина действительно во многом зависят от его деацетилирования до МАМ, а затем до морфина. Биологический период полураспада героина настолько короток, что, за исключением, возможно, начального преходящего эффекта, активность наркотика наверняка должна заключаться в одном или обоих из двух его основных продуктов биотрансформации.

Эксперименты in vitro позволяют предположить, что способность к быстрому гидролизу героина присуща многим млекопитающим, и, следовательно, представляется, что метаболический путь героина у многих видов очень похож.Инкубации печени, почек, крови и головного мозга мыши, крысы, кролика, собаки и человека обладают высокой активностью в деацетилировании героина как по 3-, так и по 6-углеродным положениям. 3-ацетил особенно неустойчив к гидролизу с образованием МАМ. Гидролиз МАМ в 6-ацетильном положении до морфина, хотя и медленнее, все же происходит довольно быстро. Печень является наиболее активным органом для обеих реакций, но даже с гомогенатами головного мозга крыс было обнаружено, что средний период полураспада для образования МАМ при комнатной температуре составляет всего около шести минут.

Приведенные выше результаты подтверждают более ранние манометрические исследования, в которых гидролиз героина демонстрировался косвенно, без идентификации или измерения МАМ и морфина, которые предположительно образовались (Wright, 1941, 1942; Ellis, 1948). Согласно этим исследователям, изучавшим природу фермента(ов), участвующих в реакции, может быть два класса ферментов, и ферменты не являются эстеразами, которые гидролизуют ацетилхолин, ацетилсалициловую кислоту или метилбутират, но представляют собой трибутириназы.

Быстрота гидролиза героина до МАМ, а затем до морфина in vitro предполагает, что для героина крайне маловероятно, что он будет оказывать прямые фармакологические эффекты в течение сколько-нибудь значительной продолжительности, и, следовательно, можно ожидать, что продукты биотрансформации, МАМ и/или морфин, будут в значительной степени способствовать общим фармакологическим эффектам героина.

В экспериментах по токсичности относительно небольшое изменение летальности героина с возрастом, в отличие от заметного снижения, наблюдаемого при приеме морфина, подтверждает постулат о том, что фармакологические эффекты героина в значительной степени зависят от образования морфина, и предполагает, что героин и его главный метаболит, МАМ, действует в первую очередь как переносчик, облегчая доступность морфина к рецепторам в центральной нервной системе.Поскольку в предыдущей работе в этой лаборатории (Купферберг и Уэй, 1963) было установлено, что снижение чувствительности к морфину у крыс с возрастом связано в первую очередь с развитием гематоэнцефалического барьера для морфина, нельзя было ожидать, что этот фактор окажет влияние. быть важным для героина. Если барьер является относительным и связан со скоростью диффузии, героин, в силу его большей растворимости в жирах, чем у морфина, должен получить свободный доступ к ЦНС взрослой крысы, и, следовательно, кажущаяся эффективность препарата должна незначительно измениться. с увеличением возраста.Кроме того, если в раннем возрасте не существует гематоэнцефалического барьера для морфина и если токсические эффекты героина зависят от образования морфина, то в зависимости от скорости этого превращения героин может быть равнотоксичен или менее токсичен, чем морфин, но не более того. . Только когда барьер для морфина развивается, героин становится более сильнодействующим, чем морфин.

Результаты соответствуют этим ожиданиям. В то время как ЛД50 для морфина увеличилась примерно в четыре-пять раз со дня рождения до 32-дневного возраста, увеличение ЛД50 для героина за тот же период составило всего 1.3 раза. Кроме того, ЛД50 для героина в течение первых 16 дней была примерно эквивалентна таковой для морфина, но к 32 дню этот порядок заметно изменился, предположительно из-за развития мозгового барьера для морфина.

Наконец, исследования поглощения героина мозгом указывают на очень быстрое исчезновение героина из мозга, и пребывание соединения в этом месте не соответствует продолжительности его действия. Кривая затухания МАМ в головном мозге указывает на то, что МАМ может вносить значительный вклад в общую сумму эффектов героина, но скорость его затухания предполагает, что любой вклад, который он может вносить, должен происходить в течение первых двух часов после приема героина.Поскольку отмеченные фармакологические эффекты сохранялись в течение нескольких часов после этого периода, представляется более разумным приписать более поздние эффекты морфину. Из-за ограничений методологии было невозможно количественно оценить относительный фармакологический вклад МАМ и морфина в течение первых двух часов после введения героина.

Уровень 1-2 мкг морфина/г мозга после введения героина превышает уровень, достижимый при сопоставимой дозе морфина.Когда крысе вводили 75 мг/кг морфина внутриподколенно, уровень морфина в головном мозге через 15 минут оказался всего 0,9 мкг/г. Более того, Вудс (1954) показал, что уровни морфина в головном мозге крыс в разное время после подкожного введения 150 мг/кг были менее 0,5 мкг/г. Ясно, что морфин должен с трудом проникать через гематоэнцефалический барьер, а героин и МАМ могут действовать как переносчики, улучшая доступ морфина к мозгу. Однако этот барьер для морфина является относительным, поскольку было обнаружено, что 75 мг/кг морфина при быстром внутривенном введении приводят к уровню в головном мозге, немного превышающему 5 мкг/г.

Уровни морфина, обнаруживаемые в ЦНС после введения героина, более чем достаточны для проявления классических эффектов морфина. Уровни морфина в мозге при фармакологических дозах (2 мг/кг) составляют менее 0,1 мкг/г (Адлер, Эллиот и Джордж, 1957). Таким образом, отмеченные нами уровни морфина представляют собой токсические уровни, и это подтверждается тем фактом, что животные, получавшие героин, впадали в каталепсию в течение двух минут и оставались таковыми в течение по крайней мере двух часов. Даже через несколько часов животные явно находились под действием наркотиков.Очевидно, центральная нервная система проявляет чрезвычайно чувствительную реакцию на морфин, и эта избирательность действия свидетельствует в пользу нашей гипотезы.

Следует также отметить, что эти результаты на крысах аналогичны предыдущим результатам на мышах (Way и др. ., 1960), а в предыдущем исследовании нам также удалось продемонстрировать, что морфин более токсичен, чем героин, при внутримозговом введении соединений.

В поддержку нашей гипотезы можно также привести недавние исследования других авторов.Клинические исследования, проведенные Lasagna и соавт. (1955), показывают, что наркоманы не могут отличить героин от морфина, когда наркотики вводят подкожно. При внутривенном введении дозы этих препаратов имели сопоставимое время действия, и не было заметных различий в их способности вызывать чувство «эйфории», амбиции, нервозности, расслабления, сонливости или сонливости. Кроме того, скорость развития толерантности к героину и морфину была примерно одинаковой (Fraser и др., 1961; Мартин и Фрейзер, 1961). Таким образом, вполне вероятно, что героин сам по себе имеет очень мало прямых фармакологических действий, и большинство его эффектов следует за его превращением в МАМ и морфин.

В настоящее время невозможно более количественно оценить временные аспекты относительного вклада МАМ и морфина в фармакологические эффекты героина. Есть надежда, что предполагаемое исследование этих взаимосвязей с мечеными изотопами этих соединений будет прибыльным.

Резюме

Гомогенаты печени, почек, головного мозга и крови мыши, крысы, кролика, собаки и человека проявляли высокую активность в гидролизе героина до 6-моноацетилморфина (МАМ) и в меньшей степени в гидролизе МАМ до морфина. Было обнаружено, что период полувыведения при гидролизе героина гомогенатом головного мозга крысы при комнатной температуре составляет приблизительно 6 минут.

У крыс, у которых с возрастом вырабатывается мозговой барьер для морфина, токсичность героина, в отличие от морфина, относительно мало менялась с возрастом.В то время как увеличение LD50 с морфином у животных от рождения до 32 дней увеличилось примерно в пять раз, было обнаружено, что увеличение с героином менее чем в два раза. Начало фармакологического эффекта этих двух соединений мало различалось в начале жизни, но по мере взросления животных начало действия морфина становилось медленнее, чем у героина.

Уровни героина в головном мозге у крыс, которым внутриколенно вводили это соединение, появлялись уже через 15 минут, после чего присутствующее количество быстро снижалось.Параллельно с быстрым исчезновением героина произошло быстрое появление МАМ в мозгу. Напротив, уровни морфина появлялись медленнее и были более устойчивыми. Из трех веществ, присутствующих в головном мозге, морфин лучше всего коррелирует с продолжительностью токсических эффектов.

На основании полученных данных было высказано предположение, что неизмененный героин может оказывать лишь незначительные преходящие фармакологические эффекты, а основные действия соединения являются следствием его биотрансформации в МАМ и морфин.Далее постулируется, что морфин, вероятно, отвечает за большинство фармакологических эффектов героина и что героин и МАМ действуют в основном как переносчики, облегчая доступ морфина к его рецепторам в центральной нервной системе.

Благодарности

Это исследование было частично поддержано исследовательским грантом GM-01839 Национального института здравоохранения Службы общественного здравоохранения США. Приятно отметить совет доктора Т.К. Адлера и компетентную техническую помощь г-наМогенс Лауэсен.

Ссылки

Адлер, Т.К., Эллиотт, Х.В. и Джордж, Р. (1957), J. Pharmacol., 120 , 475.

Броди, Б.Б. и Уденфренд, С. (1945), J. биол. Хим., 158, 705.

Крейг, Л. К., Колумбик, К., Майтон, Х. и Титус, Э. (1945), J. биол. хим., 161, 321.

Эдди, Н. Б. и Хоус, Х. А. (1935), J. Pharmacol., 141, 105.

Эллис, С. (1948), Дж.Фармакол., 94, 130.

Фолин, О. и Чокальтеу, В. (1927), J. биол. хим. 73, 627.

Фрейзер, Х.Ф., Ван Хорн, Г.Д., Мартин, В.Р., Вольфбах, А.Б. и Исбелл, Х. (1961), J. Pharmacol., 133, 271.

Гарсия, Дж. Ф. (1957), амер. J. Physiol., 190, 19.

Купферберг, Х. и Уэй, Э. Леонг (1963), J. Pharmacol., 141, 105.

Лазанья, Л., Фельзингер, Дж. М. Фон и Бичер, Х.К. (1955), Дж. Амер. Мед. Асс’н, 157, 1006.

Ли, М. О. и Кларк, Э. (1929), амер. Журнал физиол., 89, 24.

Личфилд, Дж. Т., младший и Уилкоксон, Ф. (1949), J. Pharmacol., 96, 99.

Мартин, В. Р. и Фрейзер, Х. Ф. (1961), J. Pharmacol., 133, 388.

Уэй, Э. Леонг и Беннет, Б.М. (1951), J. биол. хим., 192, 335.

Уэй, Э. Леонг, Кемп, Дж. В., Янг, Дж. М. и Грассетти, Д.Р. (1960), J. Pharmacol. 129, 144-154.

Уильямсон, Б. и Крейг, Л.К. (1947), J. биол. хим., 173, 63.

Вудс, Лос-Анджелес (1945), J. Pharmacol., 112, 158.

Райт, Ц.И. (1941), Дж. Фармакол, 71, 164.

Райт, Ц.И. (1942), Дж. Фармакол, 75, 328.

Райт, К.И. и Барбур, Ф.А. (1935), J. Pharmacol., 54, 25.

границ | Влияние метаболизма на лекарственную реакцию при раке

Введение

Изменения в метаболизме являются одним из новых признаков раковых клеток (1).Хотя многие сигнальные пути, на которые влияют генетические мутации при раке, влияют на метаболизм (2), метаболические изменения представляют собой нечто большее, чем просто эпифеномен (3). Изменения в клеточном метаболизме поддерживают быстрое производство аденозинтрифосфата (АТФ) и повышенный биосинтез макромолекул, включая нуклеотиды, липиды и аминокислоты, а также помогают поддерживать окислительно-восстановительное состояние клетки (2, 4). Таким образом, перестроенный метаболизм необходим для удовлетворения потребностей опухолей в быстром росте и пролиферации клеток.

Как внутренние, так и внешние механизмы способствуют характерным метаболическим изменениям в раковых клетках. На метаболизм влияют многие различные онкогенные, а также сигнальные пути супрессоров опухолей, такие как фактор, индуцируемый гипоксией 1 (HIF1), p53 и MYC. Кроме того, на метаболизм рака влияет микроокружение опухоли, например, взаимодействие с окружающими клетками и изменение доступности питательных веществ и кислорода, как подробно описано в другом месте (2, 5–12).Эти механизмы влияют на пути, участвующие в центральном углеродном метаболизме, такие как гликолиз и цикл трикарбоновых кислот (ЦТК), среди прочих. В результате раковые клетки потребляют повышенное количество глюкозы и глютамина для удовлетворения своих измененных метаболических потребностей. Тот факт, что раковые клетки могут стать зависимыми от определенных метаболических путей, привел к недавней разработке новых лекарств, нацеленных на эти метаболические уязвимости (13, 14).

Резистентность к терапевтическим агентам, врожденная или приобретенная, в настоящее время представляет собой серьезную проблему при лечении рака и встречается практически при каждом типе противораковой терапии (15, 16).Хотя расширение знаний о молекулярных механизмах рака привело к разработке новых таргетных терапевтических соединений, которые увеличивают выживаемость без прогрессирования, это не всегда приводит к общему улучшению выживаемости из-за развития резистентности (17). Приобретенная лекарственная устойчивость может возникнуть в результате приобретения мутаций, вызывающих снижение связывания лекарственного средства, повышение активности мишени лекарственного средства или активацию транспортеров множественной лекарственной устойчивости. Приобретенная резистентность также может быть результатом различных адаптивных реакций, возникающих ниже мишени лекарственного средства и помогающих раковым клеткам противостоять действию лекарственного средства [рассмотрено в (18)].Примерами таких механизмов являются активация клеточных путей выживания, включая активацию механизмов репарации ДНК (19), активацию антиапоптотических белков (20, 21) или аутофагию (22). Другой механизм резистентности, который часто наблюдается при терапии ингибиторами киназ, — это так называемый «онкогенный шунт», при котором целевой путь активируется через альтернативную киназу, даже когда первичная киназа остается ингибированной (23–26). Хотя адаптивная резистентность может быть нацелена на повышение эффективности лекарств, гетерогенность и приспособляемость раковых клеток часто приводят к новым формам адаптивной резистентности (27).Поэтому понимание того, как устойчивость можно предотвратить, нацелить и предсказать, становится все более важным для улучшения терапии рака.

Недавние исследования показывают, что ответ на широко используемую химиотерапию первой линии существенно зависит от метаболического состояния клеток и что раковые клетки перестраивают свой метаболизм в ответ на химиотерапевтические препараты. Мы постулируем, что метаболическая перестройка является новым и важным механизмом адаптивного сопротивления. Здесь мы представим основные особенности метаболизма рака в связи с лекарственной устойчивостью и рассмотрим конкретные метаболические программы и адаптации, которые существуют в лекарственно-устойчивых опухолях.Мы обсудим, как эти адаптации зависят как от препарата, так и от происхождения опухоли, и как они способствуют лекарственной устойчивости, сосредоточив внимание на широко используемых химиотерапевтических препаратах, включая ингибиторы протеасом (множественная миелома), ингибиторы EGFR (рак молочной железы), цисплатин (легкие рак/рак яичников) и ингибиторы BRAF (меланома). Наконец, мы проиллюстрируем, как таргетирование метаболизма может преодолеть лекарственную устойчивость к стандартной химиотерапии.

Метаболизм рака

Изменения в метаболизме необходимы для поддержания роста и пролиферации раковых клеток

Гликолиз является основным путем, ответственным за расщепление глюкозы, и превращает глюкозу в пируват в несколько этапов (рис. 1).Гликолиз приводит к выработке ограниченного количества энергии в виде АТФ и восстановительных эквивалентов в виде НАДН. Впоследствии пируват может поступать в митохондриальный цикл ТСА, где он конденсируется с оксалоацетатом с образованием цитрата. Ряд последующих реакций дает восстанавливающие эквиваленты в форме НАДН и ФАДН 2 , которые могут окисляться в комплексах электрон-транспортной цепи (ЭТЦ) с образованием АТФ в процессе, называемом окислительным фосфорилированием (ОКФОС) (28, 29). (Рисунок 1).Хотя производство АТФ с помощью OXPHOS более эффективно, большинство раковых клеток генерируют большую часть своего АТФ посредством гликолиза, даже в присутствии кислорода (30). Это явление известно как аэробный гликолиз или «эффект Варбурга» и характеризуется повышенной скоростью гликолиза, в результате чего пируват превращается в лактат и секретируется клеткой, а не направляется в цикл ТСА.

Рисунок 1 . Метаболические пути, связанные с раком. Представлены пути, участвующие в центральном углеродном обмене.Метаболические ферменты, которые часто активируются при раке и служат потенциальными терапевтическими мишенями, показаны фиолетовым цветом. Эти метаболические пути участвуют в синтезе строительных блоков для макромолекул и окислительно-восстановительного гомеостаза, необходимого для пролиферации клеток (показаны красными прямоугольниками). 2PG, 2-фосфоглицерат; 3PG, 3-фосфоглицерат; АТФ, аденозинтрифосфат; CPT1, карнитинпальмитоилтрансфераза I; F1,6-BP, фруктозо-1,6-бисфосфат; F2,6-BP, фруктозо-2,6-бисфосфат; F6P, фруктозо-6-фосфат; FASN, синтаза жирных кислот; FH, фумараза; G6P, глюкозо-6-фосфат; GCLC, глутамат-цистеинлигаза; GLS, глутаминаза; Glu, глутамат; GLUT, транспортер глюкозы; HK2, гексокиназа 2; I, комплекс I; IDH, изоцитратдегидрогеназа; II, комплекс II; III, комплекс III; IV, комплекс IV; LDHA, лактатдегидрогеназа А; MCT4, транспортер монокарбоксилата 4; МЭ, яблочный фермент; ОАА, оксалоацетат; PDH, пируватдегидрогеназный комплекс; PDK1, киназа 1 пируватдегидрогеназы; ФЕП, фосфоенолпируват; PFK1, фосфофруктокиназа 1; PFK2, фосфофруктокиназа 2; PGAM1, фосфоглицератмутаза 1; PHGDH, 3-фосфоглицератдегидрогеназа; ПКМ2, пируваткиназа М2; PPP, пентозофосфатный путь; R5P, рибозо-5-фосфат; SDH, сукцинатдегидрогеназа; SSP, путь синтеза серина; ЦТК, цикл трикарбоновых кислот; В, комплекс В.

Раковые клетки поддерживают высокую скорость гликолиза несколькими способами. Например, гликолитический рак часто удовлетворяет высокую потребность во внеклеточной глюкозе за счет гиперэкспрессии переносчиков глюкозы (GLUT) (31, 32). Они также демонстрируют более высокие уровни переносчика монокарбоксилатов 4 (MCT4), который отвечает за экспорт лактата и, таким образом, помогает как в поддержании внутриклеточного pH, так и в продолжении гликолиза (33, 34). Кроме того, секреция лактата может способствовать созданию кислой внеклеточной среды опухоли, которая способствует росту опухоли, способствуя миграции и инвазии (35, 36).Интересно, что раковые клетки, по-видимому, больше полагаются на специфические изоформы гликолитических ферментов, что делает эти многообещающие мишени специфическим ингибированием гликолиза в раковых клетках (рис. 1) (14). Например, изоформа M2 пируваткиназы (PKM2) преимущественно экспрессируется по сравнению с другими изоформами в большинстве раковых клеток (37). PKM2 катализирует заключительную стадию гликолиза, и считается, что раковые клетки регулируют его активность либо для увеличения скорости гликолиза, либо для направления промежуточных звеньев гликолиза на пути биосинтеза (38), как подробно описано ниже.Рак также может в большей степени зависеть от изоформ гексокиназы (HK2) (39, 40) и лактатдегидрогеназы (LDHA) (41) или сверхэкспрессировать изоформу фосфоглицератмутазы (PGAM1) (42, 43) (рис. 1). Наконец, несколько метаболических ферментов, которые регулируют гликолиз, сильно экспрессируются при раке, включая пируватдегидрогеназную киназу 1 (PDK1) (44) и фосфофруктокиназу 2 (PFK2) (45, 46), что позволяет раковым клеткам легко адаптировать гликолитический поток для удовлетворения своих потребностей.

Направление гликолитических ресурсов на производство строительных блоков

Почему раковые клетки предпочитают менее эффективный гликолиз по сравнению с OXPHOS для производства АТФ, не совсем понятно.Первоначально Варбург предположил, что раковые клетки увеличивают гликолитическую активность из-за нарушения функции митохондрий (30). Действительно, несколько видов рака связаны с мутациями ферментов цикла ТСА, что подтверждает эту гипотезу (47, 48) (рис. 1). Однако раковые клетки также предпочитают гликолиз, когда митохондриальная функция не нарушена (49, 50), что позволяет предположить, что гликолиз дает раковым клеткам и другие преимущества. Поскольку несколько промежуточных звеньев гликолиза могут разветвляться на ключевые пути биосинтеза для образования нуклеотидов, аминокислот и жирных кислот, одна из основных функций повышенной скорости гликолиза, вероятно, удовлетворяет повышенные биосинтетические потребности раковых клеток (4).

Одним из ответвлений гликолиза является пентозофосфатный путь (ППП), который поддерживает как биосинтез макромолекул, так и окислительно-восстановительный гомеостаз (рис. 1) (51–53). PPP производит рибозо-5-фосфат для синтеза нуклеотидов и регенерирует НАДФН, чтобы обеспечить восстановительную способность глутатиона и тиоредоксина, оба из которых могут захватывать активные формы кислорода (АФК), которые производятся во время быстрой пролиферации клеток. Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа (G6PD), которая катализирует первую стадию PPP, активируется во многих раковых клетках, что подчеркивает важность PPP в метаболизме рака (53, 54).Кроме того, гликолитический промежуточный продукт 3-фосфоглицерат используется для синтеза заменимой аминокислоты серина и последующих метаболитов по пути синтеза серина (SSP; рисунок 1). SSP стал ключевым путем метаболизма рака. Серин необходим для синтеза восстановленного глутатиона и фосфолипидов, а также играет важную роль в одноуглеродном цикле, который поддерживает как биосинтез нуклеотидов, так и регенерацию НАДФН (55, 56). В соответствии с этой ролью, SSP часто очень активен в раковых клетках, а 3-фосфоглицератдегидрогеназа (PHGDH), первый и ограничивающий скорость фермент в этом пути, часто активируется при различных видах рака (57, 58).Приток гликолитических интермедиатов в SSP и PPP также может регулироваться гликолитическими ферментами PKM2 (59–62) и PGAM1 (63). Более низкая активность этих ферментов приводит к накоплению вышестоящих метаболитов, которые затем попадают в ССП и ППС. Таким образом, раковые клетки используют различные стратегии для настройки направления гликолитических метаболитов на пути биосинтеза, что подчеркивает важность гликолитических регуляторов в метаболизме рака (4).

Перестройка метаболизма глутамина в митохондриях

Поскольку промежуточные продукты цикла ТСА также являются строительными блоками для биосинтеза липидов и нуклеотидов (рис. 1), цикл ТСА так же важен, как и гликолиз, для анаболизма раковых клеток.Цитрат можно использовать для синтеза жирных кислот с помощью синтазы жирных кислот (FASN), которая, как было показано, играет важную роль в раковых клетках [рассмотрено в (64)]. Аспартат, который синтезируется из оксалоацетата и глутамата, важен для синтеза нуклеотидов, что делает цикл ТСА важным для синтеза ДНК (65). Кроме того, малат может выходить из цикла ТСА через яблочный фермент (МЭ), что приводит к образованию НАДФН (рис. 1) (66).

Поскольку многие промежуточные соединения ТСА переходят в биосинтетические пути, для поддержания активности цикла ТСА необходим новый запас углерода, процесс, называемый анаплерозом.Одним из наиболее важных анаплеротических путей при раке является глутаминолиз, при котором глутамин используется для пополнения цикла ТСА. Действительно, глутамин является вторым наиболее потребляемым метаболитом в пролиферирующих клетках в клеточной культуре (67, 68). Было показано, что глютамин необходим для синтеза белков, жирных кислот и нуклеотидов, но он также важен для окислительно-восстановительного гомеостаза и ацилирования белка O -GlcNA (66, 69, 70). В результате многие опухолевые клетки больше зависят от глютамина, чем здоровые клетки (71, 72).

После того, как глютамин попадает в клетку, он превращается в глутамат под действием глутаминазы (ГЛС). Глутамат, в свою очередь, может быть далее преобразован в α-кетоглутарат, который затем может войти в цикл ТСА (рис. 1). Через глутамат глутамин используется для производства аминокислот аспартата и пролина. Обе эти аминокислоты могут ограничивать пролиферацию раковых клеток (65, 73, 74). Кроме того, глутатионцистеинлигаза (GCLC), которая превращает глутамат в GSH, сильно экспрессируется при некоторых видах рака (75, 76).Эти примеры подчеркивают важность глютамина и последующих путей в росте рака.

Однако также было описано, что ряд других метаболитов подпитывает цикл ТСА при раке. Жирные кислоты являются не только важными компонентами мембран, но и богатыми энергией соединениями, которые могут расщепляться с образованием АТФ посредством β-окисления (77). Карнитинпальмитоилтрансфераза 1 (CPT1) конъюгирует жирные кислоты с карнитином для перемещения их в митохондрии, где происходит β-окисление (рис. 1).CPT1C, атипичная изоформа CPT1, высоко экспрессируется при раке и способствует β-окислению и продукции АТФ (78). Кроме того, лактат (79), ацетат (80) и аминокислоты с разветвленной цепью (BCAA) (81) могут обеспечивать цикл ТСА углеродом, что иллюстрирует сложность метаболизма рака.

Интересно, что ферменты цикла ТСА становятся медиаторами злокачественной трансформации рака. Фумаратгидратаза (ФГ) и сукцинатдегидрогеназа (СДГ) являются супрессорами опухолей (рис. 1). Мутации с потерей функции в этих генах связаны с онкогенезом [обзор в (82)] и приводят к накоплению сукцината и фумарата, соответственно, оба из которых функционируют как онкометаболиты (83, 84).Мутации в изоцитратдегидрогеназе 1 (IDh2) и IDh3 присутствуют при многих видах рака (85, 86) и приводят к продукции онкометаболита 2-гидроксиглутарата (87). Накопление этих онкометаболитов способствует развитию рака различными способами, включая стабилизацию HIF1 и гиперметилирование ДНК посредством ингибирования α-кетоглутарат-зависимых диоксигеназ [как рассмотрено в (48, 84)].

Метаболизм и лекарственная устойчивость

Становится все более очевидным, что изменения в метаболизме влияют на лекарственный ответ на установленную химиотерапию первой линии при некоторых видах рака, идентифицируя метаболическую перестройку как новый и важный механизм адаптивной резистентности.В таблице 1 представлен всесторонний обзор исследований, связывающих метаболизм с лекарственной устойчивостью при раке.

Таблица 1 . Обзор метаболических изменений, связанных с лекарственной устойчивостью при раке.

В этом разделе мы представляем более глубокий анализ четырех комбинаций противораковых препаратов, по которым проводилось большинство исследований: ингибиторы протеасом при множественной миеломе, ингибиторы EGFR при раке молочной железы, цисплатин при раке легких и яичников и ингибиторы BRAF. для меланомы.

Метаболизм связан с устойчивостью к противоопухолевым препаратам к ингибиторам протеасом

Ингибиторы протеасом являются краеугольным камнем в лечении множественной миеломы (143, 144), а бортезомиб является первым клинически доступным ингибитором протеасом. Ингибирование протеасом приводит к дисбалансу между продукцией и деградацией белков и в конечном итоге вызывает апоптоз в злокачественных клетках несколькими путями, включая перепроизводство АФК (145–147). Хотя терапия бортезомибом продлевает выживаемость, у некоторых пациентов наблюдается внутренняя резистентность к терапии, в то время как у других резистентность развивается во время лечения (21, 147, 148).Устойчивость к бортезомибу связана с мутациями в протеасомном кармане, связывающем бортезомиб, и активацией протеасомного механизма, что снижает эффективность препарата (149–154). Однако внутриклеточные концентрации бортезомиба, по-видимому, коррелируют с ингибированием протеасом, но не с цитотоксичностью (155). Это говорит о том, что задействованы механизмы адаптивной резистентности, которые позволяют клеткам пролиферировать даже при нарушении функции протеасом. Действительно, недавние исследования показывают, что при устойчивости к бортезомибу компенсирующие механизмы ниже протеасомы изменяются, такие как реакция развернутых белков и везикулярный экзоцитоз убиквитинированных белков (145, 156–159).

В нескольких недавних исследованиях описано, что метаболические процессы также участвуют в опосредовании чувствительности к бортезомибу (см. табл. 1, рис. 2А). В частности, с резистентностью к бортезомибу связаны пути, участвующие в энергетическом метаболизме и антиоксидантной реакции (88–90, 92–95). Например, устойчивые к бортезомибу клетки обладают более высокой митохондриальной функцией и экспрессией митохондриальных генов (94). Протеомный скрининг устойчивых и чувствительных к бортезомибу клеточных линий также показал, что устойчивые клетки имеют повышенные уровни белков, участвующих в митохондриальной функции и образовании восстанавливающих эквивалентов (93).Эти повышенные уровни митохондриальных белков сопровождаются более высокой активностью OXPHOS в клеточных линиях, устойчивых к ингибиторам протеасом (92). Кроме того, более высокие уровни экспрессии генов, связанных с OXPHOS, были обнаружены у пациентов, которые плохо реагировали на бортезомиб (92). В совокупности эти исследования показывают, что устойчивые к бортезомибу клетки больше зависят от OXPHOS, чем чувствительные клетки, что делает его перспективной мишенью для устойчивости к бортезомибу.

Рисунок 2 . Метаболические пути, участвующие в резистентности к противоопухолевым препаратам при множественной миеломе (A) , раке легких и яичников (B) , раке молочной железы (C) и меланоме (D) .Метаболические ферменты, связанные с лекарственной устойчивостью, показаны фиолетовым цветом. Ингибиторы метаболизма, которые можно использовать для борьбы с лекарственно-устойчивыми формами рака, отмечены красным цветом. 2-ДГ, 2-дезоксиглюкоза; 2ME, 2-метоксиэстрадиол; 6-АН, 6-аминоникотинамид; АТФ, аденозинтрифосфат; BPTES, бис-2-(5-фенилацетамидо-1,3,4-тиадиазол-2-ил)этилсульфид; BSO, бутионинсульфоксимин; FASN, синтаза жирных кислот; G6PDH, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа; GCLC, глутамат-цистеинлигаза; GLS, глутаминаза; HK2, гексокиназа 2; I, комплекс I; II, комплекс II; III, комплекс III; IV, комплекс IV; LDHA, лактатдегидрогеназа А; LDHB, лактатдегидрогеназа B; mTOR, мишень рапамицина у млекопитающих; NQO1, НАД(Ф)Н-хинондегидрогеназа; PDH, пируватдегидрогеназный комплекс; PDK1, киназа 1 пируватдегидрогеназы; PHGDH, 3-фосфоглицератдегидрогеназа; PPP, пентозофосфатный путь; R5P, рибозо-5-фосфат; АФК, активные формы кислорода; SOD2, супероксиддисмутаза 2; SSP, путь синтеза серина; ЦТК, цикл трикарбоновых кислот; В, комплекс В; xCT, глутамат/цистеин xCT-антипортер.

Кроме того, устойчивые к бортезомибу клетки имеют более высокую экспрессию супероксиддисмутазы 2 (SOD2), которая важна для очистки митохондрий от АФК (94). Комбинация ингибирования SOD2 и бортезомиба вызывает гибель клеток в резистентных к бортезомибу клетках множественной миеломы посредством митохондриальной гиперпродукции АФК (95). Поскольку окислительный стресс играет роль в механизме действия бортезомиба, вполне вероятно, что резистентность сопровождается повышенной антиоксидантной способностью. В соответствии с этим высокие внутриклеточные уровни глутатиона защищают клетки от апоптоза, вызванного бортезомибом (96).Другие пути, связанные с антиоксидантами, также активируются в устойчивых к бортезомибу клетках, такие как PPP и SSP (91). Высокие уровни PHGDH были обнаружены в устойчивых к бортезомибу клетках, а голодание клеточных линий множественной миеломы по серину во время лечения бортезомибом усиливало токсичность бортезомиба (91). Это демонстрирует важность метаболизма серина при резистентности к бортезомибу.

Наконец, несколько исследований показывают, что устойчивость к бортезомибу сопровождается более высокой гликолитической активностью (88, 89, 91, 93).Сориано и др. показали, что клетки, устойчивые к ингибиторам протеасом, демонстрируют более высокие уровни гликолитических ферментов и более высокие скорости гликолиза, чем исходные клеточные линии (93). Также было обнаружено, что более высокая гликолитическая активность снижает чувствительность бортезомиба в условиях гипоксии, в то время как ингибирование LDHA повышает чувствительность бортезомиба в этих условиях (89). Кроме того, экспрессия LDHA коррелировала с плохим прогнозом у пациентов с множественной миеломой (88). Заал и др. показали, что устойчивые к бортезомибу клетки имеют более высокое поглощение внеклеточной глюкозы, которая используется для путей биосинтеза, ответвляющихся от гликолиза, для поддержания более высокой антиоксидантной способности (91).Это согласуется с данными, которые показали, что дихлорацетат (ДХА), который ингибирует PDK1 и тем самым способствует вхождению пирувата в цикл ТСА, повышает чувствительность клеток множественной миеломы к бортезомибу как in vitro , так и у мышей с миеломой (88, 90). ).

Метаболическая перестройка при раке легких и яичников в ответ на лечение цисплатином

Цисплатин является широко используемым химиотерапевтическим средством при нескольких типах рака, включая рак легких и рак яичников.Цисплатин взаимодействует с восстанавливающими эквивалентами (например, GSH) и ДНК, что приводит к увеличению АФК и повреждению ДНК, что в конечном итоге приводит к апоптозу (160). Описаны многие механизмы, участвующие в резистентности к цисплатину, в том числе сниженное поглощение цисплатина, повышенные механизмы репарации ДНК и антиапоптотические пути [рассмотрено в (20, 160)]. Несколько исследований предполагают, что метаболическая перестройка в цисплатин-резистентных клетках участвует в окислительно-восстановительном буферировании как в клетках рака легких, так и в клетках рака яичников, чтобы противодействовать терапии цисплатином (таблица 1, рисунок 2В) (98, 100, 101, 103, 107).Клетки рака легких, устойчивые к цисплатину, имеют более высокие уровни АФК, отчасти из-за низкого уровня внутриклеточного тиоредоксина (100), но демонстрируют более высокие уровни GSH и GCLC (20, 103), что, вероятно, противодействует высоким уровням АФК, индуцированным цисплатином ( 161). Катандзаро и др. показали, что устойчивые к цисплатину клетки рака яичников имеют более высокие уровни GSH и G6PD и что ингибирование PPP 6-аминоникотинамидом (6-AN) увеличивает цитотоксичность цисплатина в этих устойчивых клетках (107, 109). В соответствии с этим несколько исследований показывают, что устойчивые к цисплатину клетки уязвимы для агентов, индуцирующих АФК.Сообщалось, что клетки, устойчивые к цисплатину, клетки рака легких более чувствительны к элескломолу, агенту, который, как известно, увеличивает АФК (98). Кроме того, xCT-цистеин/глутаматная помпа, которая обеспечивает клетки цистином для синтеза GSH, активируется в этих устойчивых к цисплатину клетках, и они более чувствительны к ингибитору xCT-цистеин/глутаматной помпы рилузолу по сравнению с их родительским аналогом. 98). Кроме того, ингибирование биосинтеза GSH бутионинсульфоксимином (BSO) усиливает действие цисплатина на клетки рака молочной железы (75).

Клетки, устойчивые к цисплатину, имеют измененный энергетический метаболизм по сравнению с чувствительными клетками, но данные о гликолизе и окислительном фосфорилировании при раке легких и яичников противоположны. Было обнаружено, что устойчивые к цисплатину клетки рака яичников и шейки матки имеют более высокую скорость гликолиза и сниженную митохондриальную активность по сравнению с их аналогами, чувствительными к цисплатину. Это приводит к более высокой чувствительности резистентных клеток рака яичников к глюкозному голоданию или к лечению 2-дезоксиглюкозой (2-ДГ), конкурентным ингибитором ГК (107, 108).С другой стороны, клетки рака легкого, устойчивые к цисплатину, имеют более низкую скорость гликолиза и вместо этого полагаются на окислительное фосфорилирование (98, 99). Эти клетки рака легкого имеют более низкие уровни HK1 и HK2 (99), в соответствии с наблюдением, что лечение цисплатином само по себе снижает экспрессию HK (162). Устойчивые к цисплатину клетки рака легкого также демонстрируют более низкое поглощение глюкозы и более низкие уровни LDHA и продукции лактата по сравнению с чувствительными родительскими клеточными линиями (98), что свидетельствует о более низкой гликолитической активности.В соответствии с более низкой скоростью гликолиза, устойчивые к цисплатину клетки рака легкого не чувствительны к глюкозному голоданию в нормальных условиях роста. Однако в условиях гипоксии эти клетки более уязвимы для обработки 2-ДГ по сравнению с родительскими клетками. Поскольку клетки зависят от гликолиза для производства энергии в отсутствие кислорода, более низкие уровни ГК в цисплатин-резистентных клетках, вероятно, делают их более уязвимыми для 2-DG в этих условиях (99). Более низкая гликолитическая активность в клетках рака легкого, устойчивого к цисплатину, сопровождается более высокими показателями окислительного фосфорилирования и митохондриальной активности (98–100), а также более высокой зависимостью от глутамина (98).Также было описано, что β-окисление жирных кислот питает цикл трикарбоновых кислот в устойчивых к цисплатину клетках рака легкого (99, 100). В соответствии с этими выводами ингибирование глутаминазы повышает чувствительность цисплатин-резистентного рака яичников к химиотерапии (110, 110), а также ингибирование FASN орлистатом повышает эффективность цисплатина при раке яичников (111).

Интересно, что метаболическое перепрограммирование в клетках рака легкого кажется в некоторой степени специфичным для цисплатина. Клетки рака легкого, устойчивые к карбоплатину, обладающему аналогичным механизмом действия, в большей степени зависят от гликолиза (106).Кроме того, устойчивые к паклитакселу клетки рака легкого демонстрируют более высокую экспрессию PDK2 по сравнению с их родительскими клетками (105). В результате эти резистентные клетки больше зависят от гликолиза, чем OXPHOS, и могут быть сенсибилизированы к паклитакселу за счет ингибирования PDK2. Эти примеры подчеркивают гетерогенность метаболических изменений в ответ на лекарства и указывают на то, что они могут быть специфичными не только для опухоли, но и для лекарств.

Метаболические изменения, связанные с лекарственно-устойчивым раком молочной железы

Многие виды рака молочной железы сверхэкспрессируют рецепторную тирозинкиназу ErbB2, и несколько препаратов, нацеленных на ErbB2, таких как трастузумаб и лапатиниб, используются для лечения рака молочной железы.Описано несколько механизмов устойчивости к этим таргетным терапиям, включая реактивацию нижестоящих киназных путей и онкогенную передачу сигналов (112, 163, 164). Кроме того, метаболизм играет роль в опосредовании резистентности к ингибиторам тирозинкиназы.

Повышенный гликолиз является общей чертой резистентных к лекарствам клеток рака молочной железы, независимо от типа используемого химиотерапевтического агента (таблица 1, рисунок 2c), но эта повышенная активность регулируется по-разному в разных резистентных опухолях молочной железы.Например, несколько исследований показали, что устойчивость к лапатинибу связана с повышенным гликолизом (114, 115). Устойчивые к лапатинибу клетки рака молочной железы SKBR3 показали повышенную экспрессию генов, связанных с депривацией глюкозы, по сравнению с чувствительными клетками, что коррелировало с плохим исходом у пациентов. Эти гены включали переносчики глюкозы и гликолитические ферменты, а также альтернативные пути производства энергии, такие как β-окисление (114). Более высокая гликолитическая активность и повышенная чувствительность к ингибированию гликолиза также были обнаружены в устойчивых к лапатинибу клетках рака молочной железы BT474 с использованием мультиомного подхода, включающего (фосфо)протеомику и метаболомику (115).Интересно, что более высокие скорости гликолиза в этих клетках BT474 были результатом не более высоких уровней экспрессии гликолитических ферментов, а просто изменений в состоянии фосфорилирования гликолитических ферментов, показывая, что только посттрансляционные модификации могут регулировать гликолитическую активность. В резистентных к трастузумабу ErbB2-положительных клетках рака молочной железы повышенная гликолитическая активность опосредована фактором теплового шока 1 и ЛДГК, а ингибирование гликолиза с помощью 2-ДГ и ингибитора ЛДГ оксамата повышает чувствительность устойчивых клеток к трастузумабу (117).Наконец, в клетках рака молочной железы, устойчивых к паклитакселу, наблюдались синергетические эффекты в отношении стимуляции апоптоза, когда LDHA была генетически подавлена ​​или когда паклитаксел сочетался с оксаматом (116).

Интересно, что Park et al. показали, что ядерный рецептор, связанный с эстрогеном альфа (ERRα), регулирует метаболический переключатель, позволяющий клеткам рака молочной железы использовать лактат в качестве субстрата для митохондриального дыхания в отсутствие глюкозы. Способность обходить гликолиз делает эти клетки менее уязвимыми для ингибиторов PI3K/mTOR в присутствии лактата, а антагонисты ERRα способны восстанавливать эффективность лекарств (119), что подчеркивает важность доступности питательных веществ для эффективности лекарств.Важность ERRα в регуляции метаболизма дополнительно подчеркивается Deblois et al., которые показали, что устойчивые к лапатинибу клетки рака молочной железы восстанавливают уровни ERRα посредством реактивации передачи сигналов mTOR, что приводит к усилению метаболизма глутамина, выработки митохондриальной энергии и антиоксидантной способности (118). ). Более того, в мышиной модели опухоли молочной железы, индуцированной HER2, нацеливание на ERRα противодействует метаболическим изменениям, связанным с устойчивостью к лапатинибу, и преодолевает устойчивость к этому препарату (118).Таким образом, нацеливание на ERRα становится стратегией повышения чувствительности устойчивых к лекарствам клеток рака молочной железы в контексте метаболизма.

Другим метаболическим аспектом, который наблюдается в клетках резистентного к лекарствам рака молочной железы, является повышенный уровень OXPHOS в сочетании с более высоким уровнем окислительного стресса. Например, устойчивые к тамоксифену клетки рака молочной железы MCF-7 демонстрируют повышенный митохондриальный метаболизм и продукцию АТФ (113). Бигуаниды метформин и фенформин, которые ингибируют ETC, избирательно убивают стволовые клетки рака молочной железы, устойчивые к стандартной химиотерапии (165), что подчеркивает важность активности OXPHOS в ответе на лекарства.Эта более высокая митохондриальная активность может также объяснить наблюдение, что устойчивые к тамоксифену клетки рака молочной железы демонстрируют более низкие уровни GSH (113), поскольку эти клетки, вероятно, испытывают более высокие уровни окислительного стресса. В соответствии с этим устойчивые к тамоксифену клетки имеют более высокую экспрессию НАДФН-дегидрогеназы 1 (NQO1) и GCLC, участвующих в защите от окислительного стресса. Более того, трансдукция этих генов в клетки MCF-7 приводит к фенотипу устойчивости к тамоксифену, а уровни мРНК NQO1 связаны с прогрессированием заболевания у пациентов, получавших эндокринную терапию.В результате ингибирование NQO1 дикумаролом восстанавливало чувствительность к тамоксифену в тамоксифен-резистентных клетках рака молочной железы (113). Повышенный синтез GSH также наблюдался при раке молочной железы, вызванном PI3K/Akt, и необходим для устойчивости к окислительному стрессу. Ингибирование биосинтеза GSH с помощью BSO в сочетании с цисплатином вызывает регрессию рака молочной железы, вызванного PI3K/Akt (75). В совокупности эти результаты свидетельствуют о том, что повышенный механизм антиоксидантной защиты обеспечивает устойчивость рака молочной железы к различным типам химиотерапии.

Метаболический вклад в резистентность к ингибиторам BRAF при меланоме

Большинство кожных меланом содержат активирующие мутации в протеинкиназе BRAF, что делает ингибиторы, нацеленные на мутантный BRAF, многообещающими агентами для лечения пациентов с меланомой. С точки зрения метаболизма, меланомы, которые экспрессируют мутантный BRAF и у которых развилась устойчивость к ингибиторам BRAF, демонстрируют повышенную активность митохондриального окислительного метаболизма, повышенную зависимость выживания от митохондрий и более высокие уровни АФК (таблица 1, рисунок 2D) (120–123, 126). .Например, обработка мутантных клеток меланомы BRAF ингибитором BRAF вемурафенибом приводит к усилению митохондриального дыхания. Ингибирование митохондриального дыхания усиливает гибель клеток, вызванную вемурафенибом, что свидетельствует о том, что повышенная митохондриальная активность служит защитным механизмом от препарата. В то же время повышенный уровень АФК, который сопровождает усиленное дыхание, делает эти клетки более уязвимыми для дальнейшего окислительного стресса, вызванного экзогенными агентами, такими как элескломол (122).Баенке и др. показали, что повышенная зависимость от митохондриального дыхания связана с метаболическим переключением, которое делает клетки более зависимыми от глютамина, а не от глюкозы. Следовательно, резистентные мутантные клетки меланомы BRAF более чувствительны к ингибитору GLS BPTES, который снижает уровень АТФ в резистентных клетках, но не в родительских клетках. Кроме того, BPTES усиливает противоопухолевую активность ингибиторов BRAF, подчеркивая важность глютамина в опосредовании резистентности к ингибиторам BRAF (120).Второй метаболический переключатель в клетках меланомы, устойчивых к ингибиторам BRAF, был обнаружен на уровне PDK (121, 125). Ингибирование PDK снижало жизнеспособность клеток, устойчивых к ингибитору BRAF, вероятно, за счет увеличения притока пирувата в цикл TCA и, следовательно, митохондриальных АФК (121). Восприимчивость к более высоким уровням окислительного стресса также наблюдалась в других типах опухолей, которые содержали мутацию в BRAF, поскольку клетки колоректального рака с мутацией BRAF склонны к гибели клеток после воздействия окисленной формы витамина С, которая вызывает окислительный стресс посредством истощения GSH. (166).

Борьба с лекарственной устойчивостью посредством манипулирования метаболизмом

Из исследований, обсуждавшихся выше, становится очевидным, что резистентность к противоопухолевым препаратам при химиотерапии первой линии часто связана с метаболическими изменениями и, следовательно, они могут быть направлены на преодоление лекарственной резистентности или повышение эффективности текущей химиотерапии. Среди различных описанных лекарственно-устойчивых видов рака пути, участвующие в окислительно-восстановительном и энергетическом метаболизме, часто изменяются (таблица 1, рисунок 2), что делает их многообещающими путями воздействия на лекарственно-устойчивые виды рака.

Резистентность к некоторым противоопухолевым агентам, включая ингибиторы протеасом, цисплатин, ингибиторы EGFR и ингибиторы BRAF, сопровождается повышенной активностью путей, участвующих в окислительно-восстановительном балансе, что позволяет предположить, что вмешательство в окислительно-восстановительный метаболизм может улучшить ответ на широкий спектр лекарств и помочь в преодолении множественная лекарственная устойчивость. Большинство противоопухолевых средств индуцируют апоптоз за счет усиления окислительного стресса (96, 101, 132, 137, 167–169), и вполне вероятно, что устойчивые к лекарствам клетки в целом повышают свою антиоксидантную способность, чтобы противодействовать эффекту медикаментозного лечения, хотя и через разные пути.Но хотя повышенная антиоксидантная способность, по-видимому, является общей характеристикой устойчивых к лекарственным средствам клеток, метаболические профили изменяются в зависимости от лекарств. Например, клетки, устойчивые к бортезомибу и сорафенибу, а также цисплатин-резистентный рак яичников в большей степени зависят от продукции NADPH через PPP (91, 107, 137), в то время как тамоксифен-резистентные клетки и цисплатин-резистентный рак легкого имеют более высокую активность GSH. синтез (75, 103, 113). Тот факт, что задействованы несколько различных путей, предполагает не только то, что может потребоваться индивидуальный подход для преодоления устойчивости к конкретным лекарствам, но также и то, что эти избыточные пути могут в значительной степени защитить раковые клетки от ингибирования одного конкретного пути.

Кроме того, многие исследования показывают связь между лекарственно-устойчивыми клетками и эффектом Варбурга, предполагая, что высокая скорость гликолиза помогает раковым клеткам пережить противораковое лечение, такое как бортезомиб, цисплатин и лапатиниб (89, 116, 121, 125, 170). . Как следствие, ингибирование гликолиза с помощью 2-дезоксиглюкозы может стать новой стратегией преодоления лекарственной устойчивости. Было высказано предположение, что более высокая скорость гликолиза может снизить эффективность лекарств из-за повышенной секреции лактата и закисления внеклеточного пространства, поскольку некоторые лекарства нестабильны в кислых условиях (171, 172).Высокая скорость гликолиза в лекарственно-устойчивых клетках часто сопровождается более высокой экспрессией регуляторов гликолиза, таких как PDK1 и LDHA, что делает эти ферменты интересными мишенями для лекарственно-устойчивых раковых заболеваний. Напротив, резистентные к бортезомибу и ингибитору BRAF опухоли в большей степени зависят от митохондриальной активности, подпитываемой глутамином, а не глюкозой (92, 98, 120). Вмешательство в метаболизм глутамина путем ингибирования глутаминолиза или захвата глутамина может быть стратегией лечения устойчивых к лекарствам опухолей, зависящих от глутамина (173, 174).Кроме того, поскольку глютамин в основном используется для выработки митохондриальной энергии, ингибирование ЭТЦ бигуанидами, такими как метформин и фенформин, имеет большие перспективы в терапии рака и лекарственной устойчивости (173, 175).

Наконец, большинство исследований лекарственной устойчивости, опосредованной метаболизмом, до сих пор были сосредоточены на гликолизе и цикле ТСА, а также на роли глюкозы и глютамина. Но жирные кислоты и аминокислоты с разветвленной цепью также могут обеспечивать энергию и также связаны с онкогенезом (77, 176).Таким образом, интересные возможности для борьбы с лекарственной устойчивостью могут быть обнаружены за пределами гликолиза и цикла трикарбоновых кислот. FASN коррелирует с плохим прогнозом при различных типах рака, а также влияет на эффективность лекарств (77). Сверхэкспрессия FASN вызывает устойчивость к противоопухолевым препаратам адриамицину и митоксантрону в клетках рака молочной железы (112), резистентных к гемцитабину клетках поджелудочной железы (129), резистентных к цисплатину клетках рака яичников (110) и резистентных к лучевой терапии плоскоклеточных карциномах головы и шеи (139) .Орлистат, ингибитор FASN, повышает чувствительность ко всем лекарствам, что позволяет предположить, что FASN может быть новой мишенью при раке, устойчивом к лекарственным препаратам. Метаболизм аминокислот также может стать многообещающей мишенью для лечения устойчивых к лекарствам опухолей. Раковые клетки могут зависеть от определенных аминокислот, таких как серин (58, 177), пролин (74, 178), аспартат (65, 73) и аргинин (179). Хотя роль метаболизма аминокислот в лекарственной устойчивости в значительной степени не изучена, исследования показывают, что доступность аминокислот может иметь важное значение для ответа на лекарственные средства и развития лекарственной устойчивости.Например, клетки меланомы, устойчивые к ингибиторам BRAF, более чувствительны к депривации аргинина по сравнению с родительскими клетками (124). Наконец, синтез серина связан с устойчивостью к бортезомибу при множественной миеломе, а сериновое голодание усиливает цитотоксический эффект бортезомиба (91). Эти исследования не только подчеркивают сложность метаболизма рака, но также предполагают, что изучение метаболизма аминокислот может быть многообещающим путем для выявления новых целей для преодоления лекарственной устойчивости.

Выводы

Ясно, что понимание метаболизма рака может улучшить терапию рака, о чем свидетельствует широкое использование 18-фтордезоксиглюкозы, аналога глюкозы, который использует эффект Варбурга в ПЭТ-визуализации для диагностики, лечения и прогноза рака (180). Потенциал метаболических ингибиторов при раке также иллюстрируется использованием антиметаболитов, таких как 5-фторурацил и метотрексат, которые использовались в течение десятилетий для лечения рака (181), хотя их противораковые эффекты были связаны с нарушением обмена веществ гораздо позже. (14).Другим примером успешного метаболического препарата является L-аспарагиназа, которая используется при лечении острого лимфобластного лейкоза (182). Недавний всплеск знаний в области метаболизма рака вызвал повышенный интерес к использованию измененного метаболизма раковых клеток для поиска новых мишеней для терапии. В результате были разработаны соединения, которые специально нацелены на уникальный метаболизм рака. Некоторые из этих соединений, направленные, например, на гликолиз, цикл ТСА и OXPHOS, в настоящее время проходят клинические испытания (13, 14, 160, 183).

В этом обзоре мы обсудили специфические метаболические программы и адаптации, которые существуют в резистентных к лекарственным средствам опухолях, как эти адаптации зависят как от препарата, так и от происхождения опухоли, и как они способствуют лекарственной устойчивости. Из этих исследований становится очевидным, что для многих химиотерапевтических средств первого ряда комбинированное лечение с метаболическими препаратами имеет большие перспективы для повышения эффективности лекарств. Более того, лучшее понимание измененного метаболизма при различных лекарственно-устойчивых формах рака необходимо для дальнейшего улучшения терапии рака.Такое понимание даст представление о молекулярных механизмах резистентности для выявления новых метаболических мишеней, которые можно использовать для (комбинированной) терапии. Наконец, это знание может также привести к прогностическим биомаркерам ответа на лекарство, которые могли бы улучшить текущую терапию, прогнозируя ответ на лекарство на основе метаболического состояния опухоли, и тем самым способствовать более эффективной персонализированной медицине.

Вклад авторов

CB и EZ написали рукопись.Оба автора прочитали и одобрили окончательный вариант рукописи.

Финансирование

CB был поддержан грантом VENI (проект 722.013.009) Нидерландской организации научных исследований (NWO).

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Сокращения

2-ДГ, 2-дезоксиглюкоза; 6-АН, 6-аминоникотинамид; АТФ, аденозинтрифосфат; BSO, бутионинсульфоксимин; CPT1, карнитинпальмитоилтрансфераза 1; DCA, дихлорацетат; ЭТЦ, электрон-транспортная цепь; FASN, синтаза жирных кислот; FH, фумаратгидратаза; G6PD, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа; GCLC, глутатионцистеинлигаза; GLS, глутаминаза; GLUT, переносчик глюкозы; GSH, глутатион; HIF1, индуцируемый гипоксией фактор 1; HK2, гексокиназа 2; IDh2, изоцитратдегидрогеназа 1; IDh3, изоцитратдегидрогеназа 2; LDHA, лактатдегидрогеназа А; MCT4, монокарбоксилатный трансортер 4; МЭ, яблочный фермент; NQO1, НАДФН-дегидрогеназа; ОАА, оксалоацетат; OXPHOS, окислительное фосфорилирование; PDK1, киназа 1 пируватдегидрогеназы; PFK2, фосфофруктокиназа 2; PGAM1, фосфоглицератмутаза 1; PHGDH, 3-фосфоглицератдегидрогеназа; PKM2, изоформа пируваткиназы M2; PPP, пентозофосфатный путь; АФК, активные формы кислорода; SDH, сукцинатдегидрогеназа; SOD2, супероксиддисмутаза 2; SSP, путь синтеза серина; ТСА, трикарбоновая кислота.

Каталожные номера

3. Лант С.Ю., Фендт С.М. Метаболизм – краеугольный камень инициации рака, его прогрессирования, уклонения от иммунитета и ответа на лечение. Curr Opin Syst Biol. (2017) 8:67–72. doi: 10.1016/j.coisb.2017.12.006

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

4. Вандер Хайден М.Г., Кэнтли Л.С., Томпсон С.Б. Понимание эффекта Варбурга: метаболические потребности пролиферации клеток. Наука (2009) 324:1029–33. doi: 10.1126/наука.1160809

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

8. Lien EC, Lyssiotis CA, Cantley LC. Метаболическое перепрограммирование по пути PI3K-Akt-mTOR при раке. В: Cramer T, редакторы Schmitt CA. Метаболизм при раке . Чам: Springer International Publishing. (2016). п. 39–72.

Реферат PubMed | Академия Google

14. Вандер Хейден М.Г. Ориентация на метаболизм рака: открывается терапевтическое окно. Nat Rev Drug Discov. (2011) 10:671–84.doi: 10.1038/nrd3504

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

17. Groenendijk FH, Bernards RE. Лекарственная устойчивость к таргетной терапии: снова дежа вю. Мол Онкол. (2014) 8:1067–83. doi: 10.1016/j.molonc.2014.05.004

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

19. Киршнер К., Мелтон Д.В. Множественные роли эндонуклеазы ERCC1-XPF в репарации ДНК и устойчивости к противоопухолевым препаратам. Противораковый рез. (2010) 30:3223–32.

Реферат PubMed | Академия Google

20. Джайн А., Джахагирдар Д., Ниленду П., Шарма Н.К. Молекулярные подходы к усилению реакции на цисплатин в терапии рака. Expert Rev Anticancer Ther. (2017) 17:815–25. дои: 10.1080/14737140.2017.1356231

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

22. Hu Y-L, DeLay M, Jahangiri A, Molinaro AM, Rose SD, Carbonell WS, et al. Вызванная гипоксией аутофагия способствует выживанию опухолевых клеток и адаптации к антиангиогенному лечению при глиобластоме. Рак Res. (2012) 72:1773–83. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-3831

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

23. Engelman JA, Zejnullahu K, Mitsudomi T, Song Y, Hyland C, Park JO и соавт. Амплификация MET приводит к устойчивости к гефитинибу при раке легкого за счет активации передачи сигналов ERBB3. Наука (2007) 316:1039–43. doi: 10.1126/science.1141478

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

24. Назарян Р., Ши Х., Ван К., Конг Х., Коя Р.С., Ли Х. и др.Меланомы приобретают устойчивость к ингибированию B-RAF(V600E) за счет активации RTK или N-RAS. Природа (2010) 468:973–7. doi: 10.1038/nature09626

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

25. Wagle N, Emery C, Berger MF, Davis MJ, Sawyer A, Pochanard P, et al. Анализ терапевтической устойчивости меланомы к ингибированию RAF с помощью геномного профилирования опухоли. J Клин Онкол. (2011) 29:3085–96. doi: 10.1200/JCO.2010.33.2312

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

26.Johannessen CM, Boehm JS, Kim SY, Thomas SR, Wardwell L, Johnson LA, et al. COT стимулирует устойчивость к ингибированию RAF посредством реактивации киназного пути MAP. Природа (2010) 468:968–72. doi: 10.1038/nature09627

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

31. Yamamoto T, Seino Y, Fukumoto H, Koh G, Yano H, Inagaki N, et al. Сверхэкспрессия генов облегчающего переносчика глюкозы при раке человека. Biochem Biophys Res Commun. (1990) 170:223–30.дои: 10.1016/0006-291X(90)

-R

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

33. Lee JY, Lee I, Chang WJ, Ahn SM, Lim SH, Kim HS, et al. MCT4 как потенциальная терапевтическая мишень при метастатическом раке желудка с карциноматозом брюшины. Oncotarget (2016) 7:43492–503. doi: 10.18632/oncotarget.9523

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

34. Baek GH, Tse YF, Hu Z, Cox D, Buboltz N, McCue P, et al. MCT4 определяет гликолитический подтип рака поджелудочной железы с плохим прогнозом и уникальными метаболическими зависимостями. Cell Rep. (2014) 9:2233–49. doi: 10.1016/j.celrep.2014.11.025

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

35. Fischer K, Hoffmann P, Voelkl S, Meidenbauer N, Ammer J, Edinger M, et al. Ингибирующее действие молочной кислоты, полученной из опухолевых клеток, на Т-клетки человека. Кровь (2015) 109:3812–20. дои: 10.1182/кровь-2006-07-035972

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

36. Гётце К., Валента С., Ксязкевич М., Кунц-Шугхарт Л.А., Мюллер-Клизер В.Лактат усиливает подвижность опухолевых клеток и ингибирует миграцию моноцитов и высвобождение цитокинов. Int J Oncol. (2011) 39:453–63. doi: 10.3892/ijo.2011.1055

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

37. Мазурек С. Пируваткиназа типа М2: ключевой регулятор системы метаболического бюджета в опухолевых клетках. Int J Biochem Cell Biol. (2011) 43:969–80. doi: 10.1016/j.biocel.2010.02.005

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

39.Shinohara Y, Yamamoto K, Kogure K, Ichihara J, Terada H. Стационарные уровни транскриптов гексокиназы типа II и переносчика глюкозы типа 1 в линиях опухолевых клеток человека. Рак Летт. (1994) 82:27–32. дои: 10.1016/0304-3835(94)

-2

Реферат PubMed | Полнотекстовая перекрестная ссылка

40. Вольф А., Агнихотри С., Микаллеф Дж., Мукерджи Дж., Сабха Н., Кэрнс Р. и соавт. Гексокиназа 2 является ключевым медиатором аэробного гликолиза и способствует росту опухоли при мультиформной глиобластоме человека. J Exp Med. (2011) 208:313–26. doi: 10.1084/jem.20101470

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

41. Fantin VR, St-Pierre J, Leder P. Ослабление экспрессии LDH-A раскрывает связь между гликолизом, митохондриальной физиологией и поддержанием опухоли. Раковая клетка (2006) 9:425–34. doi: 10.1016/j.ccr.2006.04.023

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

42. Ren F, Wu H, Lei Y, Zhang H, Liu R, Zhao Y, et al.Количественная протеомная идентификация фосфоглицератмутазы 1 как новой терапевтической мишени при гепатоцеллюлярной карциноме. Мол Рак (2010) 9:81. дои: 10.1186/1476-4598-9-81

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

44. Ким Дж., Чернышев И., Семенза Г.Л., Данг К.В. HIF-1-опосредованная экспрессия киназы пируватдегидрогеназы: метаболический переключатель, необходимый для клеточной адаптации к гипоксии. Сотовый метаб. (2006) 3:177–85. дои: 10.1016/j.cmet.2006.02.002

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

45. Ацуми Т., Чесни Дж., Мец С., Ленг Л., Доннелли С., Макита З. и др. Высокая экспрессия индуцируемой 6-фосфофрукто-2-киназы/фруктозо-2,6-бисфосфатазы (iPFK-2; PFKFB3) при раке человека. Рак Res. (2002) 62:5881–7.

Реферат PubMed | Академия Google

46. Yalcin A, Telang S, Clem B, Chesney J. Регуляция метаболизма глюкозы 6-фосфофрукто-2-киназой/фруктозо-2,6-бисфосфатазой при раке. Опыт мол патол. (2009) 86:174–9. doi: 10.1016/j.yexmp.2009.01.003

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

51. Benito A, Polat IH, Noé V, Ciudad CJ, Marin S, Cascante M. Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа и транскетолаза модулируют метаболическое перепрограммирование клеток рака молочной железы и коррелируют с плохим исходом для пациента. Oncotarget (2017) 8:106693–706. doi: 10.18632/oncotarget.21601

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

52.Амбросио М.Р., Д’Эспозито В., Коста В., Лигуоро Д., Коллина Ф., Кантиле М. и др. Глюкоза снижает чувствительность к тамоксифену, модулируя фактор роста соединительной ткани в клетках рака молочной железы. Oncotarget (2017) 8:109000–17. doi: 10.18632/oncotarget.22552

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

55. Maddocks ODK, Labuschagne CF, Adams PD, Vousden KH. Метаболизм серина поддерживает метиониновый цикл и метилирование ДНК/РНК посредством синтеза АТФ de novo в раковых клетках. Mol Cell (2016) 61:210–21. doi: 10.1016/j.molcel.2015.12.014

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

56. Labuschagne CF, van den Broek NJF, Mackay GM, Vousden KH, Maddocks ODK. Серин, но не глицин, поддерживает одноуглеродный метаболизм и пролиферацию раковых клеток. Cell Rep. (2014) 7:1248–58. doi: 10.1016/j.celrep.2014.04.045

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

57. Locasale JW, Grassian AR, Melman T, Lyssiotis CA, Mattaini KR, Bass AJ, et al.Фосфоглицератдегидрогеназа отклоняет поток гликолиза и способствует онкогенезу. Нат Жене. (2011) 43:869–74. doi: 10.1038/ng.890

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

58. Поссемато Р., Маркс К.М., Шауль Ю.Д., Паколд М.Е., Ким Д., Бирсой К. и соавт. Функциональная геномика показывает, что путь синтеза серина важен при раке молочной железы. Природа (2011) 476:346–50. doi: 10.1038/nature10350

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

59.Chaneton B, Hillmann P, Zheng L, Martin ACL, Maddocks ODK, Chokkathukalam A и др. Серин является природным лигандом и аллостерическим активатором пируваткиназы М2. Природа (2012) 491:458–62. doi: 10.1038/nature11540

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

60. Ye J, Mancuso A, Tong X, Ward PS, Fan J, Rabinowitz JD, et al. Пируваткиназа М2 способствует синтезу серина de novo для поддержания активности mTORC1 и пролиферации клеток. Proc Natl Acad Sci USA. (2012) 109:6904–9. doi: 10.1073/pnas.1204176109

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

61. Anastasiou D, Yu Y, Israelsen WJ, Jiang J-K, Boxer MB, Hong BS, et al. Активаторы пируваткиназы М2 способствуют образованию тетрамера и подавляют онкогенез. Nat Chem Biol. (2012) 8:839–47. doi: 10.1038/nchembio.1060

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

62. Kuehne A, Emmert H, Soehle J, Winnefeld M, Fischer F, Wenck H, et al.Острая активация окислительного пентозофосфатного пути как реакция первой линии на окислительный стресс в клетках кожи человека. Mol Cell (2015) 59:359–71. doi: 10.1016/j.molcel.2015.06.017

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

63. Hitosugi T, Zhou L, Elf S, Fan J, Kang H-B, Seo JH и др. Фосфоглицератмутаза 1 координирует гликолиз и биосинтез, способствуя росту опухоли. Раковая клетка (2012) 22:585–600. doi: 10.1016/j.ccr.2012.09.020

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

65. Салливан Л.Б., Гуй Д.Ю., Хосиос А.М., Буш Л.Н., Фрейнкман Э., Вандер Хейден М.Г. Поддержка биосинтеза аспартата является важной функцией дыхания в пролиферирующих Cell s. Cell (2015) 162:552–63. doi: 10.1016/j.cell.2015.07.017

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

66. DeBerardinis RJ, Mancuso A, Daikhin E, Nissim I, Yudkoff M, Wehrli S, et al.Помимо аэробного гликолиза: трансформированные клетки могут участвовать в метаболизме глютамина, который превышает потребность в синтезе белка и нуклеотидов. Proc Natl Acad Sci USA. (2007) 104:19345–50. doi: 10.1073/pnas.0709747104

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

68. Reitzer LJ, Wice BM, Kennell D. Доказательства того, что глютамин, а не сахар, является основным источником энергии для культивируемых клеток HeLa. J Biol Chem. (1979) 254:2669–76.

Академия Google

69.Hosios AM, Hecht VC, Danai LV, Johnson MO, Rathmell JC, Steinhauser ML, et al. Аминокислоты, а не глюкоза составляют большую часть клеточной массы в пролиферирующих клетках млекопитающих. Dev Cell (2016) 36:540–9. doi: 10.1016/j.devcel.2016.02.012

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

70. Swamy M, Pathak S, Grzes KM, Damerow S, Sinclair LV, van Aalten DMF, et al. Глюкоза и глутаминовый топливный белок O-GlcNAcylation для контроля самообновления Т-клеток и злокачественных новообразований. Нат Иммунол. (2016) 17:712–20. doi: 10.1038/ni.3439

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

71. Wise DR, DeBerardinis RJ, Mancuso A, Sayed N, Zhang X-Y, Pfeiffer HK, et al. Myc регулирует программу транскрипции, которая стимулирует митохондриальный глутаминолиз и приводит к зависимости от глутамина. Proc Natl Acad Sci USA. (2008) 105:18782–7. doi: 10.1073/pnas.0810199105

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

72.Гао П., Чернышев И., Чанг Т.С., Ли Ю.С., Кита К., Очи Т. и др. Супрессия c-Myc miR-23a/b усиливает экспрессию митохондриальной глутаминазы и метаболизм глутамина. Природа (2009) 458:762–5. doi: 10.1038/nature07823

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

73. Бирсой К., Ван Т., Чен В.В., Фрейнкман Э., Абу-Ремайлех М., Сабатини Д.М. Существенная роль митохондриальной цепи переноса электронов в пролиферации клеток заключается в обеспечении синтеза аспартата. Cell (2015) 162:540–51. doi: 10.1016/j.cell.2015.07.016

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

74. Loayza-Puch F, Rooijers K, Buil LCM, Zijlstra J, Oude Vrielink JF, Lopes R, et al. Опухолеспецифическая уязвимость к пролину, обнаруженная дифференциальным считыванием кодонов рибосом. Природа (2016) 530:490–4. doi: 10.1038/nature16982

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

75. Lien EC, Lyssiotis CA, Juvekar A, Hu H, Asara JM, Cantley LC, et al.Биосинтез глутатиона представляет собой метаболическую уязвимость при раке молочной железы, вызванном PI(3)K/Akt. Nat Cell Biol. (2016) 18:572–8. дои: 10.1038/ncb3341

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

76. Beatty A, Fink LS, Singh T, Strigun A, Peter E, Ferrer CM, et al. Профилирование метаболита показывает путь биосинтеза глутатиона как терапевтическую мишень при тройном негативном раке молочной железы. Мол. Рак Тер. (2017) 17: 264–75. дои: 10.1158/1535-7163.МСТ-17-0407

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

78. Zaugg K, Yao Y, Reilly PT, Kannan K, Kiarash R, Mason J, et al. Карнитинпальмитоилтрансфераза 1С способствует выживанию клеток и росту опухоли в условиях метаболического стресса. Гены Дев. (2011) 25:1041–51. doi: 10.1101/gad.1987211

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

80. Машимо Т., Пичумани К., Вемиредди В., Хатанпаа К.Дж., Сингх Д.К., Сирасанагандла С. и др.Ацетат является биоэнергетическим субстратом для глиобластомы человека и метастазов в головной мозг. Cell (2014) 159:1603–14. doi: 10.1016/j.cell.2014.11.025

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

81. Green CR, Wallace M, Divakaruni AS, Phillips SA, Murphy AN, Ciaraldi TP, et al. Катаболизм аминокислот с разветвленной цепью способствует дифференцировке адипоцитов и липогенезу. Nat Chem Biol. (2016) 12:15–21. doi: 10.1038/nchembio.1961

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

82.Кинг А., Селак М.А., Готлиб Э. Сукцинатдегидрогеназа и фумаратгидратаза: связь митохондриальной дисфункции и рака. Онкоген (2006) 25:4675–82. doi: 10.1038/sj.onc.1209594

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

83. Selak MA, Armor SM, MacKenzie ED, Boulahbel H, Watson DG, Mansfield KD, et al. Сукцинат связывает дисфункцию цикла ТСА с онкогенезом, ингибируя пролилгидроксилазу HIF-α. Раковая клетка (2005) 7:77–85. дои: 10.1016/j.ccr.2004.11.022

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

84. Sciacovelli M, Frezza C. Онкометаболиты: нетрадиционные триггеры онкогенных сигнальных каскадов. Free Radic Biol Med. (2016) 100:175–81. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2016.04.025

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

85. Parsons DW, Jones S, Zhang X, Lin JC, Leary RJ, Angenendt P, et al. Комплексный геномный анализ мультиформной глиобластомы человека. Наука (2008) 321:1807–12. doi: 10.1126/science.1164382

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

87. Данг Л., Уайт Д.В., Гросс С., Беннетт Б.Д., Биттингер М.А., Дриггерс Э.М. и соавт. Мутации IDh2, связанные с раком, продуцируют 2-гидроксиглутарат. Природа (2009) 462:739–44. doi: 10.1038/nature08617

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

88. Fujiwara S, Kawano Y, Yuki H, Okuno Y, Nosaka K, Mitsuya H, et al.Ингибирование PDK1 является новой терапевтической мишенью при множественной миеломе. BrJ Рак (2013) 108:170–8. doi: 10.1038/bjc.2012.527

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

89. Maiso P, Huynh D, Moschetta M, Sacco A, Aljawai Y, Mishima Y, et al. Метаболическая сигнатура идентифицирует новые мишени для лекарственной устойчивости при множественной миеломе. Рак Res. (2015) 75:2071–82. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-3400

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

90.Санчес В.Ю., МакГи С.Л., Коннор Т., Моттрам Б., Уилкинсон А., Уайтхед Дж.П. и др. Дихлорацетат ингибирует аэробный гликолиз в клетках множественной миеломы и повышает чувствительность к бортезомибу. BrJ Рак (2013) 108:1624–33. doi: 10.1038/bjc.2013.120

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

91. Zaal EA, Wu W, Jansen G, Zweegman S, Cloos J, Berkers CR. Устойчивость к бортезомибу при множественной миеломе связана с повышенным синтезом серина. Рак метаб. (2017) 5:7. doi: 10.1186/s40170-017-0169-9

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

92. Томпсон Р.М., Дитфельд Д., Рейес Л., Робинсон Р.М., Смит Б., Маневич Ю. и соавт. Ингибитор глутаминазы CB-839 проявляет синергизм с карфилзомибом в резистентных клетках множественной миеломы . (2017) 8:35863–76. doi: 10.18632/oncotarget.16262

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

93. Soriano GP, Besse L, Li N, Kraus M, Besse A, Meeuwenoord N, et al.Клетки миеломы, адаптированные к ингибиторам протеасом, в значительной степени независимы от протеасомной активности и демонстрируют сложные протеомные изменения, в частности, в окислительно-восстановительном и энергетическом метаболизме. Лейкемия (2016) 30:2198–207. doi: 10.1038/leu.2016.102

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

94. Song IS, Kim HK, Lee SR, Jeong SH, Kim N, Ko KS, et al. Митохондриальная модуляция снижает устойчивость к бортезомибу в клетках множественной миеломы. Int J Cancer (2013) 133:1357–67.doi: 10.1002/ijc.28149

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

95. Song I-S, Jeong YJ, Jeong SH, Heo HJ, Kim HK, Lee SR, et al. Комбинированное лечение 2-метоксиэстрадиолом преодолевает устойчивость клеток множественной миеломы к бортезомибу. Exp Mol Med. (2013) 45:e50. doi: 10.1038/emm.2013.104

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

96. Du Z-X, Zhang H-Y, Meng X, Guan Y, Wang H-Q. Роль окислительного стресса и внутриклеточного глутатиона в чувствительности к апоптозу, индуцированному ингибитором протеасом в клетках рака щитовидной железы. BMC Рак (2009) 9:56. дои: 10.1186/1471-2407-9-56

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

97. Fuchs D, Berges C, Opelz G, Daniel V, Naujokat C. Ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы симвастатин преодолевает резистентность к апоптозу, индуцированную бортезомибом, нарушая геранилгеранилпирофосфат-зависимый путь выживания. Biochem Biophys Res Commun. (2008) 374:309–14. doi: 10.1016/j.bbrc.2008.07.012

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

98.Wangpaichitr M, Wu C, Li YY, Nguyen DJM, Kandemir H, Shah S и др. Использование АФК и метаболических различий для уничтожения устойчивого к цисплатину рака легких. Oncotarget (2017) 8:49275–92. doi: 10.18632/oncotarget.17568

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

99. Салливан Э.Дж., Куртоглу М., Бреннеман Р., Лю Х., Лампидис Т.Дж. Воздействие на устойчивые к цисплатину опухолевые клетки человека с помощью ингибиторов метаболизма. Рак Chemother Pharmacol. (2014) 73:417–27.doi: 10.1007/s00280-013-2366-8

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

100. Wangpaichitr M, Sullivan EJ, Theodoropoulos G, Wu C, You M, Feun LG, et al. Взаимосвязь резистентности к тиоредоксину-1 и цисплатину: его влияние на АФК и окислительный метаболизм в клетках рака легкого. Мол Рак Ther. (2012) 11:604–15. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-11-0599

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

101. Marullo R, Werner E, Degtyareva N, Moore B, Altavilla G, Ramalingam SS, et al.Цисплатин индуцирует реакцию митохондриальной АФК, которая способствует цитотоксичности в зависимости от редокс-статуса митохондрий и биоэнергетических функций. PLoS ONE (2013) 8:e81162. doi: 10.1371/journal.pone.0081162

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

102. Wangpaichitr M, Wu C, You M, Maher JC, Dinh V, Feun LG, et al. N’,N’-диметил-N’,N’-бис(фенилкарботиоил)пропандигидразид (элескломоль) избирательно убивает клетки рака легкого, устойчивые к цисплатину, посредством активных форм кислорода (АФК). Раки (2009) 1:23–38. doi: 10.3390/cancers1010023

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

104. Wu C, Wangpaichitr M, Feun L, Kuo MT, Robles C, Lampidis T, et al. Преодоление резистентности к цисплатину с помощью ингибитора mTOR при раке легкого. Мол Рак (2005) 4:25. дои: 10.1186/1476-4598-4-25

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

105. Sun H, Zhu A, Zhou X, Wang F. Подавление пируватдегидрогеназной киназы-2 повторно сенсибилизирует паклитаксел-резистентные клетки рака легких человека к паклитакселу. Онкотарджет (2017) 5:1–9. doi: 10.18632/oncotarget.16991

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

106. Liu Y, He C, Huang X. Метформин частично устраняет резистентность к карбоплатину при НМРЛ путем ингибирования метаболизма глюкозы. Oncotarget (2017) 8:75206–16. doi: 10.18632/oncotarget.20663

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

107. Catanzaro D, Gaude E, Orso G, Giordano C, Guzzo G, Rasola A, et al. Ингибирование глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы делает клетки, устойчивые к цисплатину, чувствительными к гибели. Oncotarget (2015) 6:30102–14. doi: 10.18632/oncotarget.4945

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

108. Rashmi R, Huang X, Floberg JM, Elhammali AE, McCormick ML, Patti GJ, et al. Радиорезистентный рак шейки матки чувствителен к ингибированию гликолиза и окислительно-восстановительного метаболизма. Рак Res. (2018) 78:1392–403. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-17-2367

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

109.Катандзаро Д., Николози С., Кочетта В., Сальвалайо М., Пэджетта А., Рагацци Э. и др. Цисплатиновая липосома и комбинация 6-аминоникотинамида для преодоления лекарственной устойчивости клеток рака яичников. Oncotarget (2018) 9:16847–60. doi: 10.18632/oncotarget.24708

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

110. Папаевангелоу Э., Алмейда Г.С., Вставка С., ДеСуза Н.М., Чанг Ю.Л. Влияние ингибирования FASN на рост и метаболизм цисплатин-резистентной модели карциномы яичников. Int J Рак. (2018) 143:992–1002. doi: 10.1002/ijc.31392

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

112. Лю Х., Лю Ю., Чжан Дж.-Т. Новый механизм лекарственной устойчивости клеток рака молочной железы: гиперпродукция пальмитата, опосредованная сверхэкспрессией синтазы жирных кислот. Мол Рак Ther. (2008) 7: 263–70. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-07-0445

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

113. Fiorillo M, Sotgia F, Sisci D, Cappello AR, Lisanti MP.Митохондриальная «мощь» стимулирует устойчивость к тамоксифену: NQO1 и GCLC являются новыми терапевтическими мишенями при раке молочной железы. Oncotarget (2017) 8:20309–27. doi: 10.18632/oncotarget.15852

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

114. Комуров К., Ценг Дж.-Т., Мюллер М., Севиур Э.Г., Мосс Т.Дж., Ян Л. и соавт. Сеть депривации глюкозы противодействует индуцированной лапатинибом токсичности в резистентных ErbB2-положительных клетках рака молочной железы. Мол Сист Биол. (2012) 8:596.doi: 10.1038/msb.2012.25

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

115. Ruprecht B, Zaal EA, Zecha J, Wu W, Berkers CR, Kuster B, et al. Резистентность к лапатинибу в клетках рака молочной железы сопровождается опосредованным фосфорилированием перепрограммированием гликолиза. Рак Res. (2017) 77:1842–53. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-16-2976

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

116. Zhou M, Zhao Y, Ding Y, Liu H, Liu Z, Fodstad O, et al.Эффект Варбурга при химиочувствительности: нацеливание на лактатдегидрогеназу-А повторно сенсибилизирует устойчивые к таксолу раковые клетки к таксолу. Мол Рак (2010) 9:33. дои: 10.1186/1476-4598-9-33

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

117. Zhao Y, Liu H, Liu Z, Ding Y, Ledoux SP, Wilson GL, et al. Преодоление устойчивости к трастузумабу при раке молочной железы путем воздействия на нарушение регуляции метаболизма глюкозы. Рак Res. (2011) 71:4585–97. дои: 10.1158/0008-5472.CAN-11-0127

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

118. Deblois G, Smith HW, Tam IS, Gravel S-P, Caron M, Savage P, et al. ERRα опосредует метаболические адаптации, приводящие к резистентности к лапатинибу при раке молочной железы. Нац.коммун. (2016) 7:12156. doi: 10.1038/ncomms12156

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

119. Park S, Chang C, Safi R, Liu X, Baldi R, Jasper JS, et al. ERRα-регулируемый метаболизм лактата способствует резистентности к таргетной терапии при раке молочной железы. Cell Rep. (2016) 15:323–35. doi: 10.1016/j.celrep.2016.03.026

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

120. Baenke F, Chaneton B, Smith M, Van Den Broek N, Hogan K, Tang H, et al. Устойчивость к ингибиторам BRAF вызывает зависимость клеток меланомы от глютамина. Мол Онкол. (2016) 10:73–84. doi: 10.1016/j.molonc.2015.08.003

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

121. Чези Г., Вальбрек Г., Циммер А., Крайс С., Хаан К.Продукция АФК, индуцированная лечением ингибитором BRAF, изменяет метаболические процессы, влияющие на рост клеток меланомы. Мол Рак (2017) 16:102. doi: 10.1186/s12943-017-0667-y

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

122. Corazao-Rozas P, Guerreschi P, Jendoubi M, André F, Jonneaux A, Scalbert C, et al. Митохондриальный окислительный стресс является ахиллесовой пятой клеток меланомы, устойчивых к мутантному ингибитору Braf. Oncotarget (2013) 4:1986–98.doi: 10.18632/oncotarget.1420

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

123. Zhang G, Frederick DT, Wu L, Wei Z, Krepler C, Srinivasan S, et al. Ориентация на митохондриальный биогенез для преодоления лекарственной устойчивости к ингибиторам MAPK. Дж Клин Инвест. (2016) 126:1834–56. DOI: 10.1172/JCI82661

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

124. Li Y-Y, Wu C, Chen S-M, Shah SS, Wangpaichitr M, Feun LG, et al. Резистентность к ингибиторам BRAF повышает уязвимость к депривации аргинина при меланоме. Oncotarget (2016) 7:17665–80. doi: 10.18632/oncotarget.6882

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

125. Kaplon J, Zheng L, Meissl K, Chaneton B, Selivanov V, Mackay G, et al. Ключевая роль митохондриального привратника пируватдегидрогеназы в индуцированном онкогенами старении. Природа (2013) 498:109–12. doi: 10.1038/nature12154

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

126. Оханна М., Сересо М., Ноттет Н., Билле К., Дидье Р., Беранже Г. и соавт.Ключевая роль NAMPT в переключении клеток меланомы на инвазивный и лекарственно-устойчивый фенотип. Гены Дев. (2018) 32:448–61. doi: 10.1101/gad.305854.117

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

127. Jin X, Pan Y, Wang L, Ma T, Zhang L, Tang AH, et al. Фруктоза-1,6-бисфосфатаза ингибирует активацию ERK и обходит резистентность к гемцитабину при раке поджелудочной железы, блокируя взаимодействие IQGAP1-MAPK. Рак Res. (2017) 77:4328–41.doi: 10.1158/0008-5472.CAN-16-3143

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

128. Шукла С.К., Пурохит В., Мехла К., Гунда В., Чайка Н.В., Вернуччи Э. и соавт. Перекрестные помехи передачи сигналов MUC1 и HIF-1альфа индуцируют анаболический метаболизм глюкозы, придавая устойчивость к гемцитабину раку поджелудочной железы. Раковая клетка (2017) 32:71–87.e7. doi: 10.1016/j.ccell.2017.06.004

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

129. Yang Y, Liu H, Li Z, Zhao Z, Yip-Schneider M, Fan Q, et al.Роль синтазы жирных кислот в гемцитабине и радиационной устойчивости рака поджелудочной железы. Int J Biochem Mol Biol. (2011) 2:89–98.

Реферат PubMed | Академия Google

130. Tadros S, Shukla SK, King RJ, Gunda V, Vernucci E, Abrego J, et al. Синтез липидов De novo способствует резистентности к гемцитабину из-за стресса эндоплазматического ретикулума при раке поджелудочной железы. Рак Res. (2017) 77:5503–17. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-16-3062

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

131.Чен Р., Лай Л.А., Салливан Ю., Вонг М., Ван Л., Ридделл Дж. и др. Нарушение путей метаболизма глютамина для сенсибилизации резистентного к гемцитабину рака поджелудочной железы. Научный представитель (2017) 7:7950. doi: 10.1038/s41598-017-08436-6

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

132. Ло М., Линг В., Ван Ю.З., Подагра П.В. Xc-цистин/глутаматный антипортер: медиатор роста рака поджелудочной железы, играющий роль в лекарственной устойчивости. Br J Рак (2008) 99: 464–72. дои: 10.1038/sj.bjc.6604485

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

133. Stäubert C, Bhuiyan H, Lindahl A, Broom OJ, Zhu Y, Islamic S, et al. Перепрограммированный метаболизм в устойчивых к лекарственным препаратам лейкозных клетках: метаболический переключатель, характеризующийся снижением зависимости от экзогенного глютамина. J Biol Chem. (2015) 290:8348–59. doi: 10.1074/jbc.M114.618769

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

134. Zhu Y, Lu L, Qiao C, Shan Y, Li H, Qian S, et al.Воздействие на PFKFB3 повышает чувствительность клеток хронического миелогенного лейкоза к ингибитору тирозинкиназы. Онкоген (2018) 37:2837–49. doi: 10.1038/s41388-018-0157-8

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

135. Kuntz EM, Baquero P, Michie AM, Dunn K, Tardito S, Holyoake TL, et al. Нацеливание на митохондриальное окислительное фосфорилирование уничтожает устойчивые к терапии стволовые клетки хронического миелоидного лейкоза. Nat Med. (2017) 23:1234–40. doi: 10,1038/нм.4399

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

136. Farge T, Saland E, de Toni F, Aroua N, Hosseini M, Perry R, ​​et al. Устойчивые к химиотерапии клетки острого миелоидного лейкоза человека не обогащены лейкозными стволовыми клетками, но нуждаются в окислительном метаболизме. Рак Дисков. (2017) 7:716–35. doi: 10.1158/2159-8290.CD-16-0441

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

137. Kim M-J, Choi Y-K, Park SY, Jang SY, Lee JY, Ham HJ, et al.PPARδ перепрограммирует метаболизм глутамина при ГЦР, резистентной к сорафенибу. Мол Рак Res. (2017) 15:1230–42. doi: 10.1158/1541-7786.MCR-17-0061

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

138. Fukuda S, Miyata H, Miyazaki Y, Makino T, Takahashi T, Kurokawa Y, et al. Пируваткиназа M2 модулирует ответ на химиотерапию плоскоклеточного рака пищевода, регулируя пентозофосфатный путь. Энн Сург Онкол. (2015) 22:1461–8. дои: 10.1245/с10434-015-4522-3

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

139. Mims J, Bansal N, Bharadwaj MS, Chen X, Molina AJ, Tsang AW, et al. Энергетический обмен в согласованной модели радиационной устойчивости при плоскоклеточном раке головы и шеи. Рез. (2015) 183:291–304. дои: 10.1667/RR13828.1

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

140. Mynhardt C, Damelin LH, Jivan R, Peres J, Prince S, Veale RB, et al.Вызванные метформином изменения метаболизма нуклеотидов вызывают резистентность к 5-фторурацилу, но чувствительность к гемцитабину при плоскоклеточном раке пищевода. J Cell Biochem . (2017) 119:1193–203. doi: 10.1002/jcb.26291

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

141. Zhou Y, Tozzi F, Chen J, Fan F, Xia L, Wang J, et al. Уровни внутриклеточного АТФ являются ключевым фактором, определяющим химиорезистентность клеток рака толстой кишки. Рак Res. (2012) 72:304–14.doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-1674

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

142. Ma L, Cheng Q. Ингибирование 6-фосфоглюконатдегидрогеназы меняет устойчивость к доксорубицину при анапластическом раке щитовидной железы за счет ингибирования НАДФН-зависимого метаболического перепрограммирования. Biochem Biophys Res Commun. (2018) 498:912–7. doi: 10.1016/j.bbrc.2018.03.079

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

143. Moreau P, Richardson PG, Cavo M, Orlowski RZ, San Miguel JF, Palumbo A, et al.Ингибиторы протеасом при множественной миеломе: 10 лет спустя. Кровь (2012) 120:947–59. дои: 10.1182/кровь-2012-04-403733

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

144. Андерсон К.С. 39-я лекция Дэвида А. Карнофски: перевод таргетной терапии множественной миеломы от скамьи к постели. J Клин Онкол . (2012) 30:445–52. doi: 10.1200/JCO.2011.37.8919

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

145.Обенг Э.А., Карлсон Л.М., Гутман Д.М., Харрингтон В.Дж., Ли К.П., Бойсе Л.Х. Ингибиторы протеасом индуцируют реакцию терминального развернутого белка в клетках множественной миеломы. Кровь (2006) 107:4907–16. doi: 10.1182/blood-2005-08-3531

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

147. Niewerth D, Jansen G, Assaraf YG, Zweegman S, Kaspers GJL, Cloos J. Молекулярная основа устойчивости к ингибиторам протеасом при гематологических злокачественных новообразованиях. Обновление сопротивления наркотикам. (2015) 18:18–35. doi: 10.1016/j.drup.2014.12.001

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

149. Oerlemans R, Franke NE, Assaraf YG, Cloos J, van Zantwijk I, Berkers CR, et al. Молекулярная основа устойчивости к бортезомибу: мутация гена субъединицы протеасомы бета5 (PSMB5) и сверхэкспрессия белка PSMB5. Кровь (2008) 112:2489–99. doi: 10.1182/blood-2007-08-104950

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

150.Franke NE, Niewerth D, Assaraf YG, van Meerloo J, Vojtekova K, van Zantwijk CH, et al. Нарушение связывания бортезомиба с мутантной субъединицей β5 протеасомы лежит в основе резистентности к бортезомибу в лейкозных клетках. Лейкемия (2012) 26:757–68. doi: 10.1038/leu.2011.256

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

151. de Wilt LHAM, Jansen G, Assaraf YG, van Meerloo J, Cloos J, Schimmer AD, et al. Протеасомные механизмы внутренней и приобретенной устойчивости к бортезомибу при немелкоклеточном раке легкого. Биохим Фармакол. (2012) 83:207–17. doi: 10.1016/j.bcp.2011.10.009

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

152. Rückrich T, Kraus M, Gogel J, Beck A, Ovaa H, Verdoes M, et al. Характеристика убиквитин-протеасомной системы в адаптированных к бортезомибу клетках. Лейкемия (2009) 23:1098–105. doi: 10.1038/leu.2009.8

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

153. Balsas P, Galán-Malo P, Marzo I, Naval J. Устойчивость к бортезомибу в клеточной линии миеломы связана со сверхэкспрессией PSMβ5 и полиплоидией. Лейк рез. (2012) 36:212–8. doi: 10.1016/j.leukres.2011.09.011

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

154. Niewerth D, Kaspers GJL, Jansen G, van Meerloo J, Zweegman S, Jenkins G, et al. Анализ экспрессии субъединиц протеасом и химиочувствительность у детей с рецидивом острого лейкоза, получающих химиотерапию, содержащую бортезомиб. J Гематол Онкол. (2016) 9:82. doi: 10.1186/s13045-016-0312-z

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

155.Dettmer S, Theile D, Schäfer J, Seckinger A, Burhenne J, Weiss J. Ингибирование протеасом коррелирует с внутриклеточными концентрациями бортезомиба, но не с антипролиферативным эффектом после болюсного лечения в клеточных линиях миеломы. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. (2016) 389:1091–101. doi: 10.1007/s00210-016-1276-9

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

156. Ling SCW, Lau EKK, Al-Shabeeb A, Nikolic A, Catalano A, Iland H, et al. Ответ миеломы на ингибитор протеасом бортезомиб коррелирует с регулятором ответа развернутого белка XBP-1. Haematologica (2012) 97:64–72. doi: 10.3324/гематол.2011.043331

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

157. Leung-Hagesteijn C, Erdmann N, Cheung G, Keats JJ, Stewart AK, Reece DE, et al. Xbp1s-негативные опухолевые В-клетки и преплазмобласты опосредуют резистентность к терапевтическим ингибиторам протеасом при множественной миеломе. Раковая клетка (2013) 24:289–304. doi: 10.1016/j.ccr.2013.08.009

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

158.Дриссен С., Краус М., Йоргер М., Розинг Х., Бадер Дж., Хитц Ф. и др. Лечение ингибитором протеазы ВИЧ нелфинавиром запускает реакцию развернутого белка и может преодолеть резистентность множественной миеломы к ингибитору протеасомы в комбинации с бортезомибом: исследование фазы I (SAKK 65/08). Haematologica (2016) 101:346–55. doi: 10.3324/гематол.2015.135780

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

159. Franke NE, Kaspers GL, Assaraf YG, van Meerloo J, Niewerth D, Kessler FL, et al.Экзоцитоз полиубиквитинированных белков в клетках лейкемии, устойчивых к бортезомибу: роль MARCKS в приобретенной устойчивости к ингибиторам протеасом. Oncotarget (2016) 7:74779–96. doi: 10.18632/oncotarget.11340

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

162. Лейтон Дж., Латиго Дж. Р., Перумал М., Даливал Х., Хе К., Абоагье Э.О. Раннее выявление ответа опухоли на химиотерапию с помощью позитронно-эмиссионной томографии с 3′-дезокси-3′-[18F]фтортимидином: влияние цисплатина на модель опухоли фибросаркомы in vivo . Рак Res. (2005) 65:4202–10. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-04-4008

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

163. Shi H, Zhang W, Zhi Q, Jiang M. Устойчивость к лапатинибу при HER2+ раке: последние результаты и новые концепции молекулярных механизмов. Тумор Биол. (2016) 37:15411–31. doi: 10.1007/s13277-016-5467-2

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

164. Д’Амато В., Раймондо Л., Формисано Л., Джулиано М., Де Плачидо С., Роза Р. и соавт.Механизмы устойчивости к лапатинибу при раке молочной железы, вызванном HER2. Cancer Treat Rev. (2015) 41:877–83. doi: 10.1016/j.ctrv.2015.08.001

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

165. Janzer A, German NJ, Gonzalez-Herrera KN, Asara JM, Haigis MC, Struhl K. Метформин и фенформин истощают цикл трикарбоновых кислот и гликолитические промежуточные продукты во время трансформации клеток и NTP в раковых стволовых клетках. Proc Natl Acad Sci USA. (2014) 111:10574–9.doi: 10.1073/pnas.1409844111

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

166. Yun J, Mullarky E, Lu C, Bosch KN, Kavalier A, Rivera K, et al. Витамин С избирательно убивает клетки колоректального рака с мутациями KRAS и BRAF, воздействуя на GAPDH. Наука (2015) 350:1391–6. doi: 10.1126/science.aaa5004

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

167. Aird KM, Allensworth JL, Batinic-Haberle I, Lyerly HK, Dewhirst MW, Devi GR.Ингибитор тирозинкиназы ErbB1/2 опосредует вызванный окислительным стрессом апоптоз в клетках воспалительного рака молочной железы. Лечение рака молочной железы. (2012) 132:109–19. doi: 10.1007/s10549-011-1568-1

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

168. Teppo HR, Soini Y, Karihtala P. Опосредованные активными видами кислорода механизмы действия таргетной терапии рака. Oxid Med Cell Longev. (2017) 2017:1–11. дои: 10.1155/2017/1485283

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

170.Салливан Л.Б., Гуй Д.Ю., Вандер Хейден М.Г. Измененные уровни метаболитов при раке: последствия для биологии опухоли и терапии рака. Nat Rev Cancer (2016) 16:680–93. doi: 10.1038/nrc.2016.85

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

171. Войтковяк Дж.В., Вердуско Д., Шрамм К.Дж., Гиллис Р.Дж. Лекарственная устойчивость и клеточная адаптация опухоли к микроокружению с кислым рН. Мол Фарм. (2011) 8:2032–8. дои: 10.1021/mp200292c

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

174.Smith B, Schafer XL, Ambeskovic A, Spencer CM, Land H, Munger J. Склонность к соединению эффекта Варбурга с катаболизмом глутамина в раковых клетках. Cell Rep. (2016) 17:821–36. doi: 10.1016/j.celrep.2016.09.045

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

175. Bridges HR, Jones AJY, Pollak MN, Hirst J. Влияние метформина и других бигуанидов на окислительное фосфорилирование в митохондриях. Biochem J. (2014) 462:475–87. дои: 10.1042/БДЖ20140620

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

176. Mayers JR, Torrence ME, Danai LV, Papagiannakopoulos T, Davidson SM, Bauer MR, et al. Ткань происхождения диктует метаболизм аминокислот с разветвленной цепью при мутантном раке, вызванном Kras. Наука (2016) 353:1161–5. doi: 10.1126/science.aaf5171

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

177. Maddocks ODK, Berkers CR, Mason SM, Zheng L, Blyth K, Gottlieb E, et al.Сериновое голодание вызывает стресс и р53-зависимое метаболическое ремоделирование в раковых клетках. Природа (2013) 493:542–6. doi: 10.1038/nature11743

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

178. Кришнан Н., Дикман М.Б., Беккер Д.Ф. Пролин модулирует внутриклеточную окислительно-восстановительную среду и защищает клетки млекопитающих от окислительного стресса. Free Radic Biol Med. (2008) 44:671–81. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2007.10.054

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

179.Кремер Дж. К., Пруднер Б. С., Ланге С. Э., Бин Г. Р., Шульце М. Б., Браширс К. Б. и др. Депривация аргинина ингибирует эффект Варбурга и активирует анаплероз глутамина и биосинтез серина при раке с дефицитом ASS1. Cell Rep. (2017) 18:991–1004. doi: 10.1016/j.celrep.2016.12.077

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

181. Фарбер С., Даймонд Л.К. Временные ремиссии при острых лейкозах у детей вызывают антагонисты фолиевой кислоты 4-аминоптероил-глутаминовая кислота. N Engl J Med. (1948) 238:787–93. дои: 10.1056/NEJM194806032382301

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

182. Masetti R, Pession A. Первая линия лечения острого лимфобластного лейкоза пегаспарагиназой. Biologics (2009) 3:359–68.

Реферат PubMed | Академия Google

183. Martinez-Outschoorn UE, Peiris-Pages M, Pestell RG, Sotgia F, Lisanti MP. Метаболизм рака: терапевтическая перспектива. Nat Rev Clin Oncol. (2017) 14:11–31. doi: 10.1038/nrclinonc.2016.60

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Влияние голодания на метаболизм лекарств

1. Введение

Каждый пятый госпитализированный пациент в Нидерландах недоедает [1]. К ним относятся пациенты с чрезвычайно низкой массой тела, такие как пациенты с анорексией, а также пациенты, страдающие от значительной потери веса за относительно короткий период времени. Это последнее состояние часто наблюдается у гериатрических или онкологических пациентов [2,3].В этих группах пациентов распространенность еще выше: 38% и 33% соответственно. Хотя можно выделить различные типы недостаточности питания, все они приводят к связанной с голоданием реакции метаболических изменений, особенно в метаболизме жиров и глюкозы [4]. Более того, голодание также может способствовать изменчивости распределения лекарств, что может привести к неэффективности лечения, усилению побочных эффектов или даже токсичности [5].

Распределение лекарств у больных можно описать четырьмя основными процессами: a всасывание, d распределение, m метаболизм и e экскреция (ADME) [5].В дополнение к введенной дозе суммарный эффект этих четырех процессов определяет концентрацию лекарственного средства в плазме. В общем, важно, чтобы концентрация в плазме находилась в пределах терапевтического диапазона для достижения безопасного и эффективного лекарственного лечения. Если концентрация лекарственного средства ниже этого диапазона, лекарство может быть неэффективным, тогда как если концентрация лекарственного средства превышает этот диапазон, может возникнуть токсичность [5]. Существует множество факторов, влияющих на изменчивость распределения наркотиков. Эти факторы включают характеристики пациента (т.г. возраст и масса тела), генетические, физиологические, фармакологические (например, лекарственные взаимодействия из-за одновременного приема других лекарств), факторы окружающей среды и состояние питания, такие как голодание (рис. 1) [6]. Более конкретно, эти факторы также способствуют изменчивости метаболизма лекарств. Хотя исследования влияния голодания на биодоступность часто включают в испытания по регистрации лекарств [7], меньше известно о влиянии голодания на метаболизм лекарств. Чтобы лучше понять влияние голодания на метаболизм лекарств, в этом обзоре основное внимание уделяется как доклиническим исследованиям, так и исследованиям на людях, проведенным в этой области.

Рисунок 1. Факторы, влияющие на изменчивость метаболизма лекарств.

2. Метаболизм лекарственных средств

Метаболизм лекарственных средств представляет собой метаболический распад лекарственных средств, который катализируется ферментами, метаболизирующими лекарственные средства, и состоит из двух фаз: фазы I и фазы II. В фазе I реактивные и полярные группы вводятся в лекарственные субстраты путем окисления, восстановления или гидролиза [8]. Ферменты цитохрома Р450 (CYP) играют важную роль в фазе I метаболизма лекарств из-за их способности катализировать окислительную биотрансформацию большинства лекарств [8].Ферменты CYP представляют собой микросомальные ферменты, которые в изобилии присутствуют в печени, желудочно-кишечном тракте, почках и легких [9]. Это надсемейство ферментов состоит из семейств и подсемейств ферментов, классифицированных на основе их аминокислотной последовательности. У человека в метаболизме лекарств часто участвуют пять изоформ CYP, преимущественно присутствующих в печени: CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 [6]. В совокупности эти изоформы ответственны за более чем 70% всего зависимого от фазы I метаболизма лекарственных средств [6].

В фазе II метаболиты лекарств, образующиеся в фазе I, конъюгируются с эндогенными молекулами, такими как глюкуроновая кислота или глутатион [10]. Эти метаболиты становятся более полярными, что усиливает дальнейшую экскрецию почками или желчью. Метаболизирующие или конъюгирующие ферменты фазы II состоят из многих надсемейств ферментов, включая уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы (УГТ), участвующие в глюкуронидации лекарственных средств, сульфотрансферазы (СУЛТ), участвующие в сульфатировании лекарственных средств, и глутатион- S -трансферазы (ГСТ), участвующие в конъюгация восстановленной формы глутатиона (GSH) с лекарственным средством [9].UGT представляют собой большинство ферментов, метаболизирующих фазу II. УГТ катализирует перенос глюкуроновой кислоты от УДФ-глюкуроновой кислоты к различным акцепторным субстратам, включая желчные кислоты, билирубин, стероидные гормоны и лекарства [11]. Приблизительно 10% из 200 лучших назначаемых препаратов глюкуронидируются УГТ [12]. Эти ферменты представляют два семейства (UGT1 и UGT2), включая 9 ферментов человеческого семейства UGT1, 3 подсемейства UGT2A и 8 ферментов UGT2B [13]. UGT1A1 является наиболее известной изоформой UGT из-за ее важной роли в конъюгации билирубина.Было показано, что генетические варианты снижают активность фермента UGT1A1, что может привести к желтухе, как при синдромах Жильбера и Криглера-Наджара [11]. Кроме того, нарушение активности фермента UGT1A1 связано с токсичностью онколитического агента иринотекана [14]. UGT1A1 также участвует в метаболизме ацетаминофена (парацетамола) [15]. Помимо UGT1A1, в метаболизме лекарств важны и другие изоформы UGT [11]. Например, UGT1A4, UGT2B4 и UGT2B7, которые участвуют в метаболизме мидазолама [16].

Сульфотрансферазы (SULT) обеспечивают перенос сульфонатной группы (-SO 3-) от кофактора 3′-фосфоаденозин-5′-фосфосульфата на субстрат [17]. Эти ферменты могут конъюгировать с широким спектром ксенобиотических субстратов и лекарств (например, ацетаминофен), а также с эндогенными субстратами, такими как стероиды, катехоламины и гормоны щитовидной железы [18].

Наиболее важной биологической функцией глутатион- S -трансфераз (GST) является защита от реактивных и токсичных электрофилов, таких как активные формы кислорода (АФК), которые возникают в результате нормальных метаболических процессов [10,19].Многие из этих АФК образуются в результате окислительных реакций, катализируемых ферментами CYP (фаза I метаболизма лекарств). Например, небольшой процент (5-10%) ацетаминофена превращается ферментами CYP в реактивный и гепатотоксический метаболит N -ацетил- p -бензохинонимин (NAPQI) [20]. NAPQI может быть детоксицирован GST-опосредованной конъюгацией с эндогенным глутатионом до нетоксичных метаболитов [20].

3. Натощак и метаболизм лекарств

3.1. Исследования на животных

Доклинические исследования показали, что голодание может изменять метаболизм лекарственных препаратов фазы I и фазы II путем модулирования активности различных вовлеченных ферментов [21].Еще в 1965 г. Kato и Gillette установили, что голодание повышает активность «почти всех» ферментов, метаболизирующих лекарства, в микросомах печени у самок крыс [22]. Более поздние исследования показали, что голодание крыс увеличивает деметилирование диметилнитрозамина, которое опосредуется печеночным Cyp2e1 [23]. Голодание крыс в течение 3 дней также приводило к удвоению общего уровня CYP в почках [24]. В отличие от этой положительной регуляции ферментов CYP, специфическая для самцов изоформа Cyp2C11 подавлялась голоданием в печени крыс.Точно так же уровни Cyp2C13 и b2 снижались при голодании [25,26]. Голодание также может повлиять на метаболизм лекарств фазы II. Например, Сюй и др. . показали, что голодание увеличивает экспрессию мРНК печеночных изоформ UGT Ugt1a1, -1a6, -1a7, -1a9, -2b1, -2b5, -2a3, -3a1 и -3a2 в печени мышей [27]. Кроме того, Дин и др. . показали, что голодание индуцирует экспрессию генов, кодирующих ферменты CYP (Cyp2b10), UGT (Ugt1a1) и SULT (Sult2a1) в печени мышей [28]. С другой стороны, Цучия и др. .недавно показали, что голодание не влияло на UGT (Ugt1a6) и SULT (Sult1a1) в печени крыс [29]. В их исследовании экспрессия генов ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, и общее содержание глутатиона, которые участвуют в метаболизме ацетаминофена, были исследованы у крыс после нормального кормления и голодания. Голодные крысы показали значительно более высокую экспрессию Cyp2e1, гена, кодирующего фермент, который метаболизирует ацетаминофен в его токсичный метаболит N-ацетил-п-бензохинонимин (NAPQI) [29].У них также был более низкий уровень общего глутатиона в печени, который детоксифицирует NAPQI. Напротив, голодание не влияло на экспрессию генов UDP-глюкуронозилтрансферазы 1A6 (Ugt1a6), сульфотрансферазы 1A1 (Sult1a1) и глутатион-S-трансферазы M1 (Gstm1) [29].

Расхождения между исследованиями влияния голодания на экспрессию генов ферментов метаболизма лекарств могут быть связаны с межвидовыми различиями [30]. Хотя гомология последовательностей ферментов цитохрома Р450 среди видов высока, небольшие различия в аминокислотных последовательностях в активных центрах ферментов CYP могут привести к значительным различиям в катализирующем изоформы метаболизме и специфичности препаратов, которые они метаболизируют.Следовательно, голодание может не проявлять такой же селективности в отношении изоформ CYP человека, как в отношении соответствующих изоформ животных [29]. Тем не менее, сходство присутствует для некоторых специфических ферментов, метаболизирующих лекарства, например, Cyp1a2 и Cyp2c11 у самцов крыс, которые можно использовать для изучения влияния голодания на соответствующие ферменты CYP1A2 и CYP2C9 у людей [31]. Тем не менее, это следует иметь в виду при интерпретации доклинических результатов для переноса в клинические условия.

Влияние голодания на ферменты, метаболизирующие лекарственные препараты, в экспериментальных моделях можно частично объяснить измененной активностью ядерных транскрипционных факторов.Ядерные рецепторы прегнан-Х-рецептор (PXR) и конститутивный андростановый рецептор (CAR) служат ксеносенсорами, которые регулируют активность многих ферментов, метаболизирующих лекарственные средства у животных [32,33]. Интересно, что исследования на животных показали, что кратковременное голодание, определяемое как воздержание от еды и напитков, кроме воды, в течение периода от 24 до 72 часов, может повысить активность фермента, метаболизирующего лекарственные средства, за счет активации ядерных рецепторов, таких как рецептор прегнана X (PXR). и конститутивный андростановый рецептор (CAR) [28,33].

Голодание увеличивает циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) и активирует протеинкиназу А (ПКА), которая, в свою очередь, индуцирует коактиватор-1α рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PGC-1α) [28]. Затем PGC-1α взаимодействует с ядерным фактором гепатоцитов-4α и индуцирует CAR, после чего CAR индуцирует гены-мишени CAR [33]. Это физиологически значимый ответ, так как мыши с дефицитом CAR дефектны в адаптации к голоданию и теряют больше веса при длительном голодании [28]. По сравнению с CAR, PXR активируется большим количеством эндогенных и экзогенных соединений, включая стероиды (например, стероиды).г. прогестерон, кортикостерон, дексаметазон), антибиотики (например, рифампицин), антимикотики, желчные кислоты и многие растительные соединения [33,34]. Экспериментальные исследования также показали, что голодание активирует PXR в печени мышей [35]. Соответственно, жирные кислоты, количество которых легко увеличивается при кратковременном голодании за счет усиления липолиза триглицеридов в жировой ткани, активируют CAR и в меньшей степени PXR [36]. Чтобы исследовать, связаны ли вызванные голоданием изменения метаболизма лекарств, опосредованного CYP, с помощью CAR, De Vries et al .использовали проверенный на людях коктейль лекарств, состоящий из пяти препаратов в качестве зондов для специфических ферментов P450: кофеин (CYP1A2), метопролол (CYP2D6), омепразол (CYP2C19), мидазолам (CYP3A4) и s -варфарин (CYP2C9) [31,37]. ]. Препараты одновременно вводили мышам дикого типа (WT, C57Bl/6) или мышам с дефицитом CAR (CAR -/- ), которых кормили вволю или не кормили в течение 24 часов. Образцы крови брали через заранее определенные интервалы и определяли концентрацию лекарственного средства. Кроме того, измеряли экспрессию печеночной мРНК ортологичных ферментов P450 (Cyp1a2, Cyp2d22, Cyp3a11, Cyp2c37, Cyp2c38 и Cyp2c65) [30,38].Результаты показали, что отсутствие CAR было связано со снижением метаболизма омепразола, метопролола и мидазолама у сытых мышей. Однако эти вызванные голоданием изменения метаболизма лекарств, опосредованного CYP, в значительной степени не зависели от CAR [31]. Интересно, что исследование De Vries и др. . также продемонстрировали дифференциальное влияние голодания на экспрессию фермента, метаболизирующего лекарственные средства. Голодание увеличивало экспрессию Cyp3a11 и Cyp2c38, но снижало экспрессию Cyp1a2 и Cyp2d22 как у мышей WT, так и у мышей CAR -/- [31].

3.2. Исследования на людях

До недавнего времени роль голодания в метаболизме лекарств в целом и в активности отдельных ферментов в частности почти не изучалась на людях. Тем не менее, как показали доклинические исследования, активность CAR и PXR увеличивается натощак. Поскольку оба фактора транскрипции участвуют в регуляции ферментов I и II фазы метаболизма лекарств у животных, предполагается, что голодание может также способствовать как внутри-, так и межиндивидуальным изменениям метаболизма лекарств у человека [21,39].Кроме того, у пациентов часто наблюдаются последствия, связанные с голоданием, такие как потеря веса или кахексия. Например, распространенность кахексии колеблется от примерно 10% у пациентов с хронической сердечной недостаточностью или ХОБЛ до примерно 70% у пациентов с распространенным раком [40]. Принимая во внимание экспериментальные данные, изменения в метаболизме лекарств из-за изменений условий питания, таких как голодание, потенциально могут изменить концентрацию лекарств в организме человека, что приведет к неэффективности лечения или, наоборот, к неблагоприятным побочным эффектам.

Было проведено несколько клинических исследований, изучающих роль кратковременного голодания, определяемого как воздержание от еды и напитков, кроме воды, в течение периода от 24 до 72 часов, на метаболизм лекарств. Данные о влиянии более длительных периодов голодания скудны, вероятно, по этическим причинам. Однако следует понимать, что большую часть метаболических особенностей реакции на голодание можно легко стимулировать, например, пропуская только завтрак и обед у людей [32]. Таким образом, краткосрочный (от 24 до 72 часов) период голодания вполне может быть использован для изучения влияния голодания на метаболизм лекарств.В 1994 году О’Ши и др. . изучали влияние кратковременного (36 часов) голодания на зонд CYP2E1 хлорзоксазон [41]. О’Ши и др. . показали, что голодание приводило к снижению перорального клиренса хлорзоксазона, что, однако, контрастировало с предыдущими результатами у крыс, демонстрирующими, что уровни CYP2E1 индуцируются голоданием [41]. Авторы обсуждали, что это может отражать межвидовые различия в регуляции CYP2E1, но пришли к выводу, что это, скорее всего, отражает деградацию фермента перекисным окислением липидов в результате длительного периода голодания.

3.3. Голодание по-разному влияет на ферменты, метаболизирующие лекарства

Чтобы лучше понять влияние голодания на активность ферментов, участвующих в метаболизме лекарств, мы провели рандомизированное контролируемое перекрестное исследование на здоровых добровольцах. Чтобы изучить только влияние голодания на метаболизм лекарств, а не комбинированное влияние различных факторов, влияние голодания на метаболизм лекарств у человека изучалось в перекрестных испытаниях, в которых каждый субъект служил своим собственным контролем.Кроме того, субъекты были случайным образом распределены по порядку вмешательств: ночное голодание после обычной диеты (контроль) по сравнению с 36-часовым голоданием (краткосрочное голодание). Субъекты получили однократное введение коктейля цитохрома Р450, состоящего из препаратов-зондов, селективных к ферментам. Каждый зонд является селективным в отношении отдельного фермента, метаболизирующего лекарство, при этом изменения концентрации лекарственного средства-зонда отражают изменения в активности фермента, метаболизирующего лекарство. Таким образом, зонды обычно используются в качестве стратегии фенотипирования при разработке лекарств для изучения взаимодействия между лекарственными средствами, но зонды также используются как хорошо зарекомендовавший себя метод для изучения активности ферментов у людей [42].Коктейль вводили перорально и внутривенно после ночного голодания (контрольное вмешательство) и после 36 часов голодания и состояло из кофеина (CYP1A2), метопролола (CYP2D6), мидазолама (CYP3A4), омепразола (CYP2C19) и варфарина (CYP2C9). 37,43]. Мы обнаружили, что кратковременное (36 часов) голодание увеличивало системный клиренс кофеина и метопролола соответственно на ~ 17% ( p = 0,04) и ~ 13% ( p < 0,01). Это указывает на то, что голодание увеличивает активность CYP1A2 и CYP2D6, учитывая, что кофеин и метопролол являются пробами активности этих ферментов соответственно.Кроме того, кратковременное голодание снижало системный клиренс S-варфарина (19%, p <0,01), что указывает на снижение активности CYP2C9, учитывая, что S-варфарин является зондом активности CYP2C9 (таблица 1) [43].

Влияние голодания на метаболизм лекарств https://doi.org/10.1080/17425255.2020.1706728

Опубликовано в Интернете:
24 декабря 2019 г. .

Мы также изучали влияние голодания на мидазолам и его метаболиты [44].Мидазолам в основном (≈ 95%) метаболизируется CYP3A4 до 1-ОН-мидазолама, что делает препарат подходящим зондом для изоформы CYP3A4 [45,46]. После окислительного гидроксилирования 1-OH-метаболит преимущественно метаболизируется UGT2B4/2B7 до 1-OH-мидазолам- O -глюкуронида (фаза II метаболизма лекарственного средства), что обеспечивает выведение с мочой [16]. Наши результаты показывают, что кратковременное (36 часов) голодание увеличивало опосредованный CYP3A4 системный клиренс мидазолама (12%, p <0,01), что указывает на то, что голодание повышало активность CYP3A4.Кроме того, кратковременное голодание снижало кажущийся клиренс 1-ОН-мидазолама (13%, p <0,01) и 1-ОН-мидазолам-О-глюкуронида (20%, p <0,01), что указывает на снижение UGT-опосредованный метаболизм натощак (UGT1A4, UGT2B4/2B7) (таблица 1) [44].

Хотя большинство доклинических исследований предполагают, что кратковременное голодание повышает активность ядерных рецепторов CAR и PXR, тем самым повышая активность ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты, клинические исследования, описанные выше, демонстрируют, что кратковременное голодание по-разному влияет на важные ферменты. в метаболизме лекарств человека [28,33].Кратковременное голодание повышает активность ферментов фазы I метаболизма лекарственных средств CYP1A2, CYP2D6 и CYP3A4 (что отражается в повышении системного клиренса кофеина, метопролола и мидазолама соответственно), тогда как оно снижает активность CYP2C9 (что отражается в снижении клиренса S -варфарина). ) [43,44,47]. Что касается ферментов, метаболизирующих препараты фазы II, кратковременное голодание снижает опосредованный метаболизм UGT1A4/2B4/2B7 (мидазолам) [44]. Основываясь на этих выводах, индуцированная голоданием регуляция ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, кажется более сложной, чем ожидалось на основании доклинических исследований, и, возможно, состоит из (множественных) положительных и отрицательных петель обратной связи.Дополнительные исследования рекомендуются для дальнейшего установления молекулярных и фармакологических механизмов, лежащих в основе наших наблюдений, и клинических последствий наших результатов.

4. Экспертное заключение

Представленные выше исследования показывают, что кратковременное голодание способствует изменчивости метаболизма лекарств. Однако обнаруженные эффекты голодания кажутся небольшими (от 10 до 20%, таблица 1). Для большинства лекарств эти эффекты голодания, обнаруженные у субъектов, намного меньше, чем вариабельность метаболизма лекарств между субъектами (межиндивидуально) [48].Тем не менее, это может иметь значение для пациентов с последствиями, связанными с голоданием, такими как потеря веса и кахексия, при использовании препаратов с небольшим терапевтическим диапазоном и/или в сочетании с другими факторами, влияющими на вариабельность метаболизма лекарств, такими как характеристики пациента, генетические, физиологические или фармакологические факторы. факторы. Примерами препаратов с небольшим терапевтическим диапазоном, которые метаболизируются ферментами, на которые воздействует кратковременное голодание, являются некоторые антидепрессанты (например, амитриптилин (CYP2D6/CYP2C19), кломипрамин (CYP1A2/CYP2D6/CYP2C19), некоторые атипичные нейролептики (например, амитриптилин (CYP2D6/CYP2C19)).г. клозапин (CYP1A2), оланзапин (UGT/CYP1A2/CYP2D6) и фенитоин (противоэпилептическое средство, CYP2C9/CYP2C19) [48–51].

Наши результаты также могут быть применимы к пероральным цитотоксическим агентам, которые обычно используются в онкологии и активно метаболизируются ферментами, метаболизирующими лекарственные средства. Многие из этих цитотоксических агентов одобрены для введения в фиксированных дозах [52]. У онкологических больных с проблемами, связанными с голоданием, этот фиксированный режим дозирования теоретически может привести к неэффективности лечения или, наоборот, к токсичности.

4.1. Индивидуальное питание

В дополнение к рассмотрению краткосрочного голодания как фактора, влияющего на вариабельность ответа на лекарства, появляется все больше данных о применении краткосрочного голодания в качестве терапии [53]. Что касается медицины, Гиппократ уже защищал практику голодания в 4 веке до нашей эры, полагая, что есть во время болезни — значит питать болезнь. Однако потребовались столетия, чтобы лучше понять питание, в том числе голодание, применяемое в качестве терапии и/или для улучшения здоровья.Сегодня проводятся исследования в различных областях для персонализации питания. Например, такие организации, как Голландская организация прикладных научных исследований (TNO), которая сотрудничает с различными сторонами, такими как производители продуктов питания и университеты, для внедрения персонализированного питания в больших масштабах, поскольку это улучшает поведение людей в отношении здоровья для предотвращения таких заболеваний, как ожирение и диабет [54]. ]. Питание также привлекает значительное внимание общественности, потому что диета, наряду с физическими упражнениями, остается основой изменения образа жизни.Хотя многие диеты не основаны на фактических данных и часто заменяются другими вскоре после введения, многообещающая диета, основанная на голодании, была разработана Лонго и др. . недавно обсуждалось в одном из ведущих медицинских журналов JAMA [55,56]. Субъекты должны были ограничить свои калории на 60% в течение пяти дней подряд в месяц в течение трех месяцев, чтобы получить преимущества так называемой «диеты, имитирующей голодание». Эта диета основана на интересной гипотезе о том, что после голодания активируются стволовые клетки, которые обеспечивают пользу для здоровья и долголетия этой диеты [48].

Кроме того, недавние исследования показали, что кратковременное голодание может иметь положительный эффект при лечении рака [57–59]. При кратковременном голодании восприимчивость к химиотерапии может различаться между здоровыми соматическими и раковыми клетками, явление, называемое дифференциальной устойчивостью к стрессу [57]. Вполне вероятно, что эффект краткосрочного голодания будет усиливаться, если период голодания будет продлен, но, несмотря на то, что его легко назначать, соблюдение протокола голодания будет затруднительным, если не невозможным, в случаях серьезных и/или неизлечимых заболеваний.Поэтому в настоящее время проводятся клинические испытания в области онкологии с низкобелковым голоданием, имитирующим диеты, чтобы облегчить бремя длительного голодания [58,60].

4.2. Будущие перспективы голодания и метаболизма лекарств

Лучшее понимание эффектов голодания может улучшить эффективность и безопасность фармакотерапии для отдельных пациентов. Для оптимизации медикаментозного лечения в онкологии было бы интересно продолжить изучение влияния диет с низким содержанием белка на дифференциальную стрессоустойчивость, а также изучить влияние этих диет, имитирующих голодание, на метаболизм лекарств, вводимых во время этих диет. 48].В частности, исследования должны быть сосредоточены на противораковых препаратах, которые метаболизируются ферментами, метаболизирующими препараты фазы I или фазы II, на которые воздействует голодание, такими как антимитотические цитотоксические агенты паклитаксел и доцетаксел (CYP3A4) или ингибиторы топоизомеразы этопозид (CYP2C9, CYP3A4) и иринотекан (CYP3A4, UGT1A1). Иринотекан используется при лечении метастатического рака толстой кишки. Это пролекарство, которое необходимо метаболизировать карбоксилэстеразой до активного метаболита SN-38, чтобы проявить противоопухолевую активность [61].SN-38 далее метаболизируется UGT1A1 до неактивного метаболита SN-38-глюкуронида. Иринотекан не полностью метаболизируется до SN-38. Другая часть препарата метаболизируется непосредственно CYP3A4 до неактивных метаболитов. Ранее Mathijssen и соавт. показали, что зверобой продырявленный, повышающий активность фермента CYP3A4, в увеличивает образование CYP3A4-опосредованных неактивных метаболитов, тем самым de увеличивая экспозицию активного метаболита SN-38 [62]. ].Их результаты показывают, что пациенты, получающие лечение иринотеканом, должны воздерживаться от приема этого растения. Поскольку кратковременное голодание увеличивает CYP3A4-опосредованный клиренс мидазолама, голодание также может влиять на CYP3A4-опосредованный метаболизм иринотекана, уменьшая экспозицию активного метаболита SN-38, что может привести к неэффективности лечения [44].

Кратковременное голодание является не единственным фактором, влияющим на изменчивость метаболизма лекарственных средств, но дополняет действие других факторов, включая характеристики пациента, физиологические, фармакологические и генетические факторы.После завершения проекта «Геном человека» в эпоху фармакогенетики было проведено много исследований [48]. Однако фармакогенетика сама по себе, а также при ее изучении вместе с характеристиками пациентов (например, возрастом и полом) не может адекватно описать всю вариабельность реакции на лекарства [63]. Поэтому растет интерес к так называемой системной фармакологии, основанной на междисциплинарной трансляционной науке [63]. Системная фармакология — это целостный подход к фармакологии, направленный на развитие глобального понимания взаимодействия между патофизиологией и действием лекарств у людей для объяснения, моделирования и прогнозирования общего клинического ответа на лекарство [63].Он рассматривает различные факторы, влияющие на вариабельность метаболизма лекарств, как сети взаимодействий и использует биоинформатику и статистические методы (например, физиологически обоснованные фармакокинетические модели (PBPK)) для интеграции и интерпретации этих взаимодействий [63]. Поскольку последствия, связанные с голоданием, такие как потеря веса или кахексия, часто встречаются у пациентов, особенно у пациентов с распространенным раком, необходимо провести дополнительные исследования для изучения эффектов кратковременного голодания вместе с другими факторами, которые, как известно, способствуют изменчивости метаболизма лекарств с использованием системный фармакологический подход.

Расширение знаний о факторах, влияющих на изменчивость метаболизма лекарств, таких как кратковременное голодание, улучшит персонализированную медицину, в которой лекарственная терапия адаптирована к индивидуальному пациенту. С клинической точки зрения ценным инструментом для подбора дозы назначаемых лекарств к индивидуальным особенностям пациента является терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ). TDM основан на измерении и интерпретации концентраций наркотиков, например, в плазме или сыворотке и направлен на улучшение ухода за пациентами путем корректировки дозы препарата для достижения уровней концентрации в пределах установленного терапевтического диапазона [64].Хотя для этого требуется наличие соответствующих аналитических методов, его также можно использовать для контроля за соблюдением режима лечения, что является еще одним нефизиологическим фактором, влияющим на вариабельность ответа на лекарство.

5. Заключение

Голодание способствует изменчивости метаболизма лекарств у человека. Хотя эффекты голодания кажутся относительно небольшими и могут не казаться клинически значимыми, голодание может иметь значение для препаратов с небольшим терапевтическим диапазоном и/или в сочетании с другими факторами, влияющими на вариабельность метаболизма лекарств, такими как физиологические, генетические или фармакологические факторы. факторы.

Голодание является частью сложного взаимодействия факторов, влияющих на реакцию на лекарство [48]. Знание последствий голодания способствует персонализированной медицине, в которой лекарственная терапия подбирается индивидуально для каждого пациента, а реакция на лекарство может быть точно предсказана, что приводит к оптимизации медицинского обслуживания. Поэтому необходимы дополнительные исследования по этой теме.

Метаболизм лекарств. Значение цитохрома P450 3A4

Опубликовано: 6 марта 2014 г.

Метаболизм лекарственных средств — значение цитохрома P450 3A4

Этой статье больше пяти лет.Некоторый контент может не дольше быть актуальным.

Обновление для назначающего врача 35(1): 4–6
Март 2014 г.

Ключевые сообщения
  • CYP3A4 отвечает за метаболизм более 50% лекарства.
  • Активность CYP3A4 отсутствует у новорожденных, но достигает уровня взрослых примерно в годовалом возрасте.
  • Печень и тонкий кишечник имеют самую высокую активность CYP3A4.
  • Некоторые важные взаимодействия CYP3A4 обусловлены чем ингибирование печеночных ферментов (например, грейпфрут).
  • Существует значительная вариабельность активности CYP3A4 в Население.
  • У женщин активность CYP3A4 выше, чем у мужчин.
  • Мощные ингибиторы CYP3A4 включают кларитромицин, эритромицин, дилтиазем, итраконазол, кетоконазол, ритонавир, верапамил, желтокорень и грейпфрут.
  • Индукторы CYP3A4 включают фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, Зверобой и глюкокортикоиды.


Ферменты цитохрома Р450 необходимы для метаболизма многих лекарств. и эндогенные соединения. Семейство CYP3A является наиболее многочисленным подсемейством. изоформ CYP в печени. Существует как минимум четыре изоформы: 3А4, 3A5, 3A7 и 3A43, из которых 3A4 является наиболее важным 1 .

CYP3A4 способствует детоксикации желчных кислот, прекращению действия стероидных гормонов и устранение фитохимических веществ из пищи и большинства лекарственных средств 2,3 .

Спецификации на веб-сайте Medsafe (www.medsafe.govt.nz) и формуляр Новой Зеландии (www.nzf.org.nz) являются полезными источниками информации об отдельных лекарственных взаимодействиях.

Возрастные изменения и гендерные различия

Уровень экспрессии, содержания и активности CYP3A4 у плода очень низкий, но, по-видимому, достигают взрослого уровня примерно в возрасте одного года 1 .

Клинические исследования показывают, что женщины метаболизируют лекарства, которые являются субстратами CYP3A4 быстрее, чем у мужчин (увеличение на 20–30 %) 4 .Анализы показали примерно в два раза более высокие уровни белка CYP3A4 у женщин. по сравнению с образцами тканей мужчин 3,4 .

Местоположение

CYP3A4 в основном расположен в печени и тонком кишечнике и является самый распространенный цитохром в этих органах 1 . Тем не мение, Уровни CYP3A4 в кишечнике не коррелируют с таковыми в печени 3 .

Некоторые препараты, являющиеся субстратами CYP3A4, обладают низким пероральным (но не внутривенно) биодоступность обусловлена ​​кишечным метаболизмом.Биодоступность этих субстратов резко изменяется путем ингибирования, индукции или насыщение CYP3A4 5 .

Полиморфизмы

Популяционная вариабельность активности CYP3A4 чрезвычайно высока (>100 раз) 3,6 .

Некоторая изменчивость может быть связана с аллельными вариациями. Недавно обнаруженный однонуклеотидный полиморфизм (CYP3A4*22), по-видимому, связан с снижение экспрессии и активности (1.в 7-5 раз меньше). Тем не менее, частота этого варианта примерно у 2% населения ограничивает его вклад в общая вариабельность CYP3A4 1, 2, 3 .

Другим идентифицированным полиморфизмом является CYP3A4*1B, который встречается с частотой 2-9% в некоторых популяциях. Однако функциональный эффект этого варианта не установлено 3 .

Печеночная и кишечная экспрессия CYP3A4 демонстрирует унимодальное распределение активности, предполагая, что изменчивость популяции не связана с генетикой. полиморфизм самого фермента 2 .

Тем не менее, есть признаки существенной наследуемости3. Вариация в CYP3A4 у здоровых людей, скорее всего, является результатом различий в механизмах гомеостатической регуляции 2 .

Эффект болезни

При болезненных состояниях присущая вариабельность метаболизма лекарств, опосредованного CYP3A4 потенциально усугубляется многими факторами, включая изменения в печени гемодинамика, гепатоцеллюлярная функция, питание, циркулирующие гормоны, а также лекарственные взаимодействия 2,3 .

Также все чаще признается, что медиаторы воспаления связанные с целым рядом болезненных состояний, способны иметь глубокие влияние на экспрессию гена CYP3A4 2 .

Пациенты с воспалением, особенно с повышенным содержанием белков острой фазы такие как С-реактивный белок (CRP), как было отмечено, снижают CYP3A4 функция 2 . Это клинически значимо для больных раком, поскольку опухоли могут быть источник системно циркулирующих цитокинов 3 .

Острая системная гипоксия (например, при хронической дыхательной или сердечной недостаточности) по-видимому, повышает активность CYP3A4 7 .

Сообщения об активности CYP3A4 у детей в критическом состоянии показали значительное снижение метаболизма CYP3A4 1, 8

Запрет

CYP3A4 подвергается обратимому и механическому (необратимому) ингибированию. Последний включает инактивацию фермента путем образования метаболические интермедиаты, которые необратимо связываются с ферментом, а затем инактивируют это 6 .То клинические эффекты механического инактиватора становятся более заметными после многократного дозирования и действуют дольше, чем у обратимого ингибитора 6 .

Лекарства, являющиеся мощными ингибиторами CYP3A4, включают (но не ограничиваются к) кларитромицин, дилтиазем, эритромицин, итраконазол, кетоконазол, ритонавир и верапамил 9 .

Общие лекарственные взаимодействия с участием CYP3A4 включают:

  • кларитромицин/эритромицин и симвастатин, вызывающие миопатию или рабдомиолиз 10
  • дилтиазем/верапамил и преднизолон вызывают иммуносупрессию вызвано повышением уровня преднизолона 9 .

Одна из форм обратимого ингибирования возникает из-за конкуренции между CYP3A4 субстраты (например, эстроген и антидепрессанты во время поздней лютеиновой фазы менструального цикла) 4 .

Индукция

Активность CYP3A4 индуцируется через рецептор прегнана X (PXR), конститутивный андростановый рецептор (CAR), рецептор, активируемый пролиферацией пероксисом (PPARα) и, возможно, глюкокортикоидный рецептор (GR) 3, 11 .

Величина индукции CYP3A4 может быть значительной. Индукция становится проявляется медленнее, чем торможение, и требуется больше времени для индукции прекратить воздействие на метаболизм лекарств. Например, индукция CYP3A4 рифампицину требуется около шести дней для развития и 11 дней для исчезновения 11 .

Индукция обычно приводит к снижению эффекта лекарства. Однако это может привести к повышенной токсичности, если повышенный метаболизм исходное соединение сопровождается усилением воздействия токсического метаболит 11 .

Лекарства, которые являются мощными индукторами, включают фенобарбитал, фенитоин и рифампицин9. Многие глюкокортикоиды при клиническом применении также индуцируют CYP3A4. Немного хлорорганические пестициды, такие как дихлордифенилтрихлорэтан и эндрин также индуцируют CYP3A4 11 .

Взаимодействие трав и пищевых продуктов

Популярные пищевые добавки и продукты с высоким риском взаимодействия с лекарствами, метаболизируемыми CYP3A4, включают (но не ограничиваются) следующий.

Золотая печать

Goldenseal (Hydrastis Canadensis) часто используется для предотвращения простуда и инфекции верхних дыхательных путей. Сообщается о снижении Активность, опосредованная CYP3A, на 88%, что эквивалентно активности кларитромицина 12 .

Черный перец

Черный перец (Piper nigrum) использовался в качестве ароматизатора и лекарства. При использовании для придания вкуса еде он вряд ли повлияет на обмен веществ. большинства лекарственных средств 12 .Однако чрезмерное употребление или использование в пищевых добавках (пиперин или пиперамиды более 10 мг) может производить клинически значимые взаимодействия, включая ингибирование CYP3A4 12 .

Лимонник

Используются препараты плодов одревесневших лиан видов лимонника в традиционной китайской, японской и русской медицине, часто как гепатопротекторное агенты 12 . Имеющиеся в настоящее время клинические данные настоятельно предполагают, что экстракты лимонника представляют значительный риск для повышения уровни в крови лекарств, являющихся субстратами CYP3A 12 .

Зверобой

Используется из-за его антидепрессивного действия. Активное вещество гиперфорин, наиболее мощный из известных активаторов PXR 12 . Клинические исследования показали, что продукты, содержащие менее 1% гиперфорин с меньшей вероятностью вызывает взаимодействия 12 . Однако большинство продуктов содержат 3% гиперфорина 12 .

Грейпфрут

Грейпфрут (все источники) является мощным ингибитором кишечного CYP3A4, который было предложено взаимодействовать с более чем 44 лекарствами и привести к серьезные побочные эффекты 13 .

Медицинские работники должны расспросить пациентов об использовании ими дополнительных и альтернативные лекарства при рассмотрении вопроса об использовании лекарства, которое изменены CYP3A4.

Каталожные номера
  1. Ince I, Knibbe CA, Danhof M, et al. 2013. Изменения в развитии в экспрессии и функции изоформ цитохрома Р450 3А: доказательства из исследований in vitro и in vivo. Клиническая фармакокинетика 52: 333–345.
  2. Качевска М., Робертсон Г.Р., Кларк С.Дж. и др. 2008. Воспаление и CYP3A4-опосредованный метаболизм лекарств при распространенном раке: влияние и последствия для дозирования химиотерапевтических препаратов. Экспертное заключение о метаболизме лекарств и токсикологии 4: 137–149.
  3. Zanger UM, Schwab M. 2013. Ферменты цитохрома P450 в лекарственном средстве. метаболизм: регуляция экспрессии генов, активность ферментов и влияние генетической изменчивости. Фармакология и терапия 138: 103–141.
  4. Солдин О.П., Чанг С.Х., Мэттисон Д.Р. 2011. Половые различия в расположение наркотиков. Журнал биомедицины и биотехнологии 2011: 187103.
  5. Като М. 2008. Метаболизм CYP3A4 при первом прохождении через кишечник. субстраты. Фармакокинетика метаболизма лекарственных средств 23: 87–94.
  6. Чжоу С.Ф. 2008. Потенциальные стратегии минимизации ингибирование цитохрома Р450 3А4. Текущий фармацевтический дизайн 14: 990–1000.
  7. du Souich P, Fradette C. 2011. Эффект и клинические последствия гипоксии на цитохром Р450, активность мембранных белков-переносчиков и выражение. Экспертное заключение по метаболизму лекарственных средств и токсикологии 7: 1083–1100.
  8. де Вильдт С.Н. 2011. Глубокие изменения ферментов метаболизма лекарственных средств. и возможное влияние на лекарственную терапию у новорожденных и детей. Эксперт Мнение о метаболизме лекарств и токсикологии 7: 935–948.
  9. Lynch T, Price A. 2007. Влияние метаболизма цитохрома P450. о лекарственной реакции, взаимодействиях и побочных эффектах. Американская семья Врач 76: 391–396.
  10. Медсейф. 2011. Взаимодействие статинов: сообщения о серьезной миопатии. Prescriber Update 32: 13–14. URL-адрес: www.medsafe.govt.nz/profs/PUArticles/StatinInteractionsJune2011.htm (по состоянию на 12 февраля 2014 г.).
  11. Хукканен Дж.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *