Вес таблетки: Статистические фармакопейные тесты на отклонение веса таблеток

Содержание

Статистические фармакопейные тесты на отклонение веса таблеток

Sen Gupta, Statistical evaluation of Pharmacopeia Weight Variation Tests for Tablets using a Ratio Statistics, Appl. Statists, 1988, 37, 394-400

Краткое содержание

Ключевые слова

Введение

Фармакопейные инструкции

Британские и Индийские фармакопейные тесты

Американский тест

Комментарии

Краткое содержание

Обсуждаются современные фармакопейные тесты на отклонение веса таблеток и рассчитываются вероятности успешного прохождения тестов с использованием отношения  в котором  имеют нормальное распределение.

Полученные вероятности в дальнейшем сравниваются с вероятностями, полученными методом Робертса, применение которого ведет к занижению вероятностей.

Полученные результаты могут быть использованы для определения технологических условий, которые должен соблюдать производитель для прохождения теста на отклонение веса таблеток.

Рассматриваются американские и британские стандарты, в которых решающие правила тестирования отклонений различаются.

Ключевые слова

Фармакопейный тест на различие веса, отношение, вероятность прохождения теста

Введение

Лекарства в форме таблеток являются одним  из основных продуктов фармацевтической промышленности.

Активные компоненты (лекарство), наполнитель, связующие компоненты тщательно смешаны, обычно с использованием барабанных мешалок до гомогенной гранулированной массы. Отмеренное количество полученных гранул далее сжимается в высокоскоростных роторных  ударных компрессорах для получения таблеток.

Содержание активного вещества в таблетке предписано фармакопеями. Однако количество других веществ и таким образом вес таблетки установлен конкретным производителем. Указывать количество активного вещества в упаковке или блистере – обязательно, но нет никаких требований касательно веса таблеток.

Для того чтобы убедиться в том, что производитель контролирует отклонение в весе таблеток, различные фармакопеи проводят так называемые “ тесты на отклонение (различие) веса”.

Эти тесты изначально основаны на сравнении веса отдельных таблеток  из партии с верхней и нижней процентной границей наблюдаемого выборочного среднего .

Так как эти проверки являются регуляторными, важно, чтобы производитель знал и понимал вероятность успешного прохождения данных тестов при различных условиях производства.

Робертс в 1969 году разработал метод для оценки вероятности прохождения теста фармакопеи США (UPS).

Он изменил тест так, чтобы можно было сравнивать с процентными уровнями среднего (получаемого на производстве продукта), а не выборочного среднего.

Вероятности прохождения модифицированного теста были получены исходя из предположения, что  имеет нормальное распределение, и были выражены в качестве функции коэффициента вариации. Полученные вероятности также принимались в качестве оценок вероятностей прохождения теста фармакопеи США.

Однако можно увидеть, что такие тесты могут быть выражены в качестве пределов отношения , и затем, используя результаты Хинкли (1969),вероятности прохождения тестов могут быть легко рассчитаны.

В данной статье мы рассмотрели современные фармакопейные тесты для определения различий (отклонений) в весе таблеток, Британский (BP) 1980, Индийский (IP)1985 и Американский (USP) 1985.

Были рассчитаны вероятности прохождения этих тестов с различными коэффициентами вариации, которые затем сравнили с вероятностями, посчитанными методом Робертса. Наглядно видно, что метод Робертса занижает вероятности во всех случаях. Также продемонстрированы некоторые выводы, которые могут быть сделаны производителями по результатам этих тестов для налаживания производственного процесса.

Фармакопейные инструкции

Британские и Индийские фармакопейные тесты

Британский стандарт состоит в следующем: берется  20 таблеток из любой партии.

Каждая таблетка взвешивается отдельно и  вычисляется средний вес 20 таблеток.

Ни одна таблетка не должна отклоняться более чем в два раза от процентов, приведенных ниже в от среднего.

Не более двух таблеток могут отклоняться от процента, приведенного в таблице.

Средний вес

Проценты

Меньше 80 мг.

10

Между 80 и 250 мг.

7.5

Больше 250

5

Американский тест

Американский тест состоит в следующем: из любой партии берется 10 таблеток.

Каждая таблетка взвешивается отдельно, затем вычисляется выборочное среднее , а также выборочное относительное стандартное отклонение s/.

Ни одна таблетка не должна отклоняться более чем на 0.15 от среднего.

Относительное стандартное отклонение должно быть меньше или равно 6.

Комментарии

Несмотря на то, что метод Робертса занижает вероятность прохождения теста на отклонения веса, описанный в данной статье подход даёт точные значения вероятностей для тестов, и не только для USP.

Для USP теста также наш метод дает лучшие оценки вероятностей, поскольку используются истинные значения

Для прохождения BP и IP тестов с 99,9% вероятностью, то есть почти всегда, производственный процесс должен проводиться таким образом, чтобы коэффициент вариации соответствовал ниже приведенным значениям:

  • Для таблеток с большим весом (средний вес больше 250 мг) коэффициент вариации ≤ 1.5%
  • Для таблеток среднего веса (от 80 до 250 мг) коэффициент вариации ≤. 5%
  • Для таблеток малого веса (80 мг и менее) коэффициент вариации ≤  3%

В промышленности,   6 сигма обычно рассматривается для определения пригодности  производственного процесса.

Это связано с тем, что плюс-минус 3 сигма границы содержат 99.73% площади под нормальной кривой.

Таким образом, если производитель делает таблетки трех различных весов, 300, 150 и 75 мг, то необходимый для прохождения теста требования на пригодность производства должны составить 27.0 мг, 22,5 мг и 13,5 мг соответственно.

Согласно USP, для прохождения теста с той же вероятностью, коэффициент вариации должен быть ≤.3%.

Это означает, что для того же набора из трех средних весов, указанных выше, необходимы допуски 54, 27 и 13,5 мг соответственно.

Это позволит производителю, проходящему USP тест обеспечить более комфортный процесс производства таблеток большого веса.

Разбор этой статьи вы можете заказать на курсах академии анализа данных StatSoft.

См. http://library.isical.ac.in/jspui/bitstream/10263/4473/1/Binder2.pdf

В начало

Содержание портала

Статистические фармакопейные тесты на отклонение веса таблеток

Sen Gupta, Statistical evaluation of Pharmacopeia Weight Variation Tests for Tablets using a Ratio Statistics, Appl. Statists, 1988, 37, 394-400

Краткое содержание

Ключевые слова

Введение

Фармакопейные инструкции

Британские и Индийские фармакопейные тесты

Американский тест

Комментарии

Краткое содержание

Обсуждаются современные фармакопейные тесты на отклонение веса таблеток и рассчитываются вероятности успешного прохождения тестов с использованием отношения  в котором  имеют нормальное распределение.

Полученные вероятности в дальнейшем сравниваются с вероятностями, полученными методом Робертса, применение которого ведет к занижению вероятностей.

Полученные результаты могут быть использованы для определения технологических условий, которые должен соблюдать производитель для прохождения теста на отклонение веса таблеток.

Рассматриваются американские и британские стандарты, в которых решающие правила тестирования отклонений различаются.

Ключевые слова

Фармакопейный тест на различие веса, отношение, вероятность прохождения теста

Введение

Лекарства в форме таблеток являются одним  из основных продуктов фармацевтической промышленности.

Активные компоненты (лекарство), наполнитель, связующие компоненты тщательно смешаны, обычно с использованием барабанных мешалок до гомогенной гранулированной массы. Отмеренное количество полученных гранул далее сжимается в высокоскоростных роторных  ударных компрессорах для получения таблеток.

Содержание активного вещества в таблетке предписано фармакопеями. Однако количество других веществ и таким образом вес таблетки установлен конкретным производителем. Указывать количество активного вещества в упаковке или блистере – обязательно, но нет никаких требований касательно веса таблеток.

Для того чтобы убедиться в том, что производитель контролирует отклонение в весе таблеток, различные фармакопеи проводят так называемые “ тесты на отклонение (различие) веса”.

Эти тесты изначально основаны на сравнении веса отдельных таблеток  из партии с верхней и нижней процентной границей наблюдаемого выборочного среднего .

Так как эти проверки являются регуляторными, важно, чтобы производитель знал и понимал вероятность успешного прохождения данных тестов при различных условиях производства.

Робертс в 1969 году разработал метод для оценки вероятности прохождения теста фармакопеи США (UPS).

Он изменил тест так, чтобы можно было сравнивать с процентными уровнями среднего (получаемого на производстве продукта), а не выборочного среднего.

Вероятности прохождения модифицированного теста были получены исходя из предположения, что  имеет нормальное распределение, и были выражены в качестве функции коэффициента вариации. Полученные вероятности также принимались в качестве оценок вероятностей прохождения теста фармакопеи США.

Однако можно увидеть, что такие тесты могут быть выражены в качестве пределов отношения , и затем, используя результаты Хинкли (1969),вероятности прохождения тестов могут быть легко рассчитаны.

В данной статье мы рассмотрели современные фармакопейные тесты для определения различий (отклонений) в весе таблеток, Британский (BP) 1980, Индийский (IP)1985 и Американский (USP) 1985.

Были рассчитаны вероятности прохождения этих тестов с различными коэффициентами вариации, которые затем сравнили с вероятностями, посчитанными методом Робертса. Наглядно видно, что метод Робертса занижает вероятности во всех случаях. Также продемонстрированы некоторые выводы, которые могут быть сделаны производителями по результатам этих тестов для налаживания производственного процесса.

Фармакопейные инструкции

Британские и Индийские фармакопейные тесты

Британский стандарт состоит в следующем: берется  20 таблеток из любой партии.

Каждая таблетка взвешивается отдельно и  вычисляется средний вес 20 таблеток.

Ни одна таблетка не должна отклоняться более чем в два раза от процентов, приведенных ниже в от среднего.

Не более двух таблеток могут отклоняться от процента, приведенного в таблице.

Средний вес

Проценты

Меньше 80 мг.

10

Между 80 и 250 мг.

7.5

Больше 250

5

Американский тест

Американский тест состоит в следующем: из любой партии берется 10 таблеток.

Каждая таблетка взвешивается отдельно, затем вычисляется выборочное среднее , а также выборочное относительное стандартное отклонение s/.

Ни одна таблетка не должна отклоняться более чем на 0.15 от среднего.

Относительное стандартное отклонение должно быть меньше или равно 6.

Комментарии

Несмотря на то, что метод Робертса занижает вероятность прохождения теста на отклонения веса, описанный в данной статье подход даёт точные значения вероятностей для тестов, и не только для USP.

Для USP теста также наш метод дает лучшие оценки вероятностей, поскольку используются истинные значения

Для прохождения BP и IP тестов с 99,9% вероятностью, то есть почти всегда, производственный процесс должен проводиться таким образом, чтобы коэффициент вариации соответствовал ниже приведенным значениям:

  • Для таблеток с большим весом (средний вес больше 250 мг) коэффициент вариации ≤ 1.5%
  • Для таблеток среднего веса (от 80 до 250 мг) коэффициент вариации ≤. 5%
  • Для таблеток малого веса (80 мг и менее) коэффициент вариации ≤  3%

В промышленности,   6 сигма обычно рассматривается для определения пригодности  производственного процесса.

Это связано с тем, что плюс-минус 3 сигма границы содержат 99.73% площади под нормальной кривой.

Таким образом, если производитель делает таблетки трех различных весов, 300, 150 и 75 мг, то необходимый для прохождения теста требования на пригодность производства должны составить 27.0 мг, 22,5 мг и 13,5 мг соответственно.

Согласно USP, для прохождения теста с той же вероятностью, коэффициент вариации должен быть ≤.3%.

Это означает, что для того же набора из трех средних весов, указанных выше, необходимы допуски 54, 27 и 13,5 мг соответственно.

Это позволит производителю, проходящему USP тест обеспечить более комфортный процесс производства таблеток большого веса.

Разбор этой статьи вы можете заказать на курсах академии анализа данных StatSoft.

См. http://library.isical.ac.in/jspui/bitstream/10263/4473/1/Binder2.pdf

В начало

Содержание портала

Статистические фармакопейные тесты на отклонение веса таблеток

Sen Gupta, Statistical evaluation of Pharmacopeia Weight Variation Tests for Tablets using a Ratio Statistics, Appl. Statists, 1988, 37, 394-400

Краткое содержание

Ключевые слова

Введение

Фармакопейные инструкции

Британские и Индийские фармакопейные тесты

Американский тест

Комментарии

Краткое содержание

Обсуждаются современные фармакопейные тесты на отклонение веса таблеток и рассчитываются вероятности успешного прохождения тестов с использованием отношения  в котором  имеют нормальное распределение.

Полученные вероятности в дальнейшем сравниваются с вероятностями, полученными методом Робертса, применение которого ведет к занижению вероятностей.

Полученные результаты могут быть использованы для определения технологических условий, которые должен соблюдать производитель для прохождения теста на отклонение веса таблеток.

Рассматриваются американские и британские стандарты, в которых решающие правила тестирования отклонений различаются.

Ключевые слова

Фармакопейный тест на различие веса, отношение, вероятность прохождения теста

Введение

Лекарства в форме таблеток являются одним  из основных продуктов фармацевтической промышленности.

Активные компоненты (лекарство), наполнитель, связующие компоненты тщательно смешаны, обычно с использованием барабанных мешалок до гомогенной гранулированной массы. Отмеренное количество полученных гранул далее сжимается в высокоскоростных роторных  ударных компрессорах для получения таблеток.

Содержание активного вещества в таблетке предписано фармакопеями. Однако количество других веществ и таким образом вес таблетки установлен конкретным производителем. Указывать количество активного вещества в упаковке или блистере – обязательно, но нет никаких требований касательно веса таблеток.

Для того чтобы убедиться в том, что производитель контролирует отклонение в весе таблеток, различные фармакопеи проводят так называемые “ тесты на отклонение (различие) веса”.

Эти тесты изначально основаны на сравнении веса отдельных таблеток  из партии с верхней и нижней процентной границей наблюдаемого выборочного среднего .

Так как эти проверки являются регуляторными, важно, чтобы производитель знал и понимал вероятность успешного прохождения данных тестов при различных условиях производства.

Робертс в 1969 году разработал метод для оценки вероятности прохождения теста фармакопеи США (UPS).

Он изменил тест так, чтобы можно было сравнивать с процентными уровнями среднего (получаемого на производстве продукта), а не выборочного среднего.

Вероятности прохождения модифицированного теста были получены исходя из предположения, что  имеет нормальное распределение, и были выражены в качестве функции коэффициента вариации. Полученные вероятности также принимались в качестве оценок вероятностей прохождения теста фармакопеи США.

Однако можно увидеть, что такие тесты могут быть выражены в качестве пределов отношения , и затем, используя результаты Хинкли (1969),вероятности прохождения тестов могут быть легко рассчитаны.

В данной статье мы рассмотрели современные фармакопейные тесты для определения различий (отклонений) в весе таблеток, Британский (BP) 1980, Индийский (IP)1985 и Американский (USP) 1985.

Были рассчитаны вероятности прохождения этих тестов с различными коэффициентами вариации, которые затем сравнили с вероятностями, посчитанными методом Робертса. Наглядно видно, что метод Робертса занижает вероятности во всех случаях. Также продемонстрированы некоторые выводы, которые могут быть сделаны производителями по результатам этих тестов для налаживания производственного процесса.

Фармакопейные инструкции

Британские и Индийские фармакопейные тесты

Британский стандарт состоит в следующем: берется  20 таблеток из любой партии.

Каждая таблетка взвешивается отдельно и  вычисляется средний вес 20 таблеток.

Ни одна таблетка не должна отклоняться более чем в два раза от процентов, приведенных ниже в от среднего.

Не более двух таблеток могут отклоняться от процента, приведенного в таблице.

Средний вес

Проценты

Меньше 80 мг.

10

Между 80 и 250 мг.

7.5

Больше 250

5

Американский тест

Американский тест состоит в следующем: из любой партии берется 10 таблеток.

Каждая таблетка взвешивается отдельно, затем вычисляется выборочное среднее , а также выборочное относительное стандартное отклонение s/.

Ни одна таблетка не должна отклоняться более чем на 0.15 от среднего.

Относительное стандартное отклонение должно быть меньше или равно 6.

Комментарии

Несмотря на то, что метод Робертса занижает вероятность прохождения теста на отклонения веса, описанный в данной статье подход даёт точные значения вероятностей для тестов, и не только для USP.

Для USP теста также наш метод дает лучшие оценки вероятностей, поскольку используются истинные значения

Для прохождения BP и IP тестов с 99,9% вероятностью, то есть почти всегда, производственный процесс должен проводиться таким образом, чтобы коэффициент вариации соответствовал ниже приведенным значениям:

  • Для таблеток с большим весом (средний вес больше 250 мг) коэффициент вариации ≤ 1.5%
  • Для таблеток среднего веса (от 80 до 250 мг) коэффициент вариации ≤. 5%
  • Для таблеток малого веса (80 мг и менее) коэффициент вариации ≤  3%

В промышленности,   6 сигма обычно рассматривается для определения пригодности  производственного процесса.

Это связано с тем, что плюс-минус 3 сигма границы содержат 99.73% площади под нормальной кривой.

Таким образом, если производитель делает таблетки трех различных весов, 300, 150 и 75 мг, то необходимый для прохождения теста требования на пригодность производства должны составить 27.0 мг, 22,5 мг и 13,5 мг соответственно.

Согласно USP, для прохождения теста с той же вероятностью, коэффициент вариации должен быть ≤.3%.

Это означает, что для того же набора из трех средних весов, указанных выше, необходимы допуски 54, 27 и 13,5 мг соответственно.

Это позволит производителю, проходящему USP тест обеспечить более комфортный процесс производства таблеток большого веса.

Разбор этой статьи вы можете заказать на курсах академии анализа данных StatSoft.

См. http://library.isical.ac.in/jspui/bitstream/10263/4473/1/Binder2.pdf

В начало

Содержание портала

Логическая задача на взвешивание

Дано 20 баночек с таблетками. В 19 баночках лежат таблетки весом 1 г, а в одной — весом 1.1 г. Даны весы, показывающие точный вес. Как за одно взвешивание найти банку с тяжелыми таблетками?

Решение

Иногда «хитрые» ограничения могут стать подсказкой. В нашем случае подсказка спрятана в информации о том, что весы можно использовать только один раз.

У нас только одно взвешивание, а это значит, что придется одновременно взвешивать много таблеток. Фактически, мы должны одновременно взвесить 19 банок. Если мы пропустим две (или больше) банки, то не сможем их проверить. Не забывайте: только одно взвешивание!

Как же взвесить несколько банок и понять, в какой из них находятся «дефектные» таблетки? Давайте представим, что у нас есть только две банки, в одной из них лежат более тяжелые таблетки. Если взять по одной таблетке из каждой банки и взвесить их одновременно,то общий вес будет 2.1 г, но при этом мы не узнаем, какая из банок дала дополнительные 0.1 г. Значит, надо взвешивать как-то иначе.

Если мы возьмем одну таблетку из банки №1 и две таблетки из банки №2, то, что покажут весы? Результат зависит от веса таблеток. Если банка №1 содержит более тяжелые таблетки, то вес будет 3.1 г. Если с тяжелыми таблетками банка №2 — то 3.2 грамма. Подход к решению задачи найден.

Можно обобщить наш подход: возьмем одну таблетку из банки №1, две таблетки из банки №2, три таблетки из банки №3 и т.д. Взвесьте этот набор таблеток. Если все таблетки весят 1 г, то результат составит 210 г. «Излишек» внесет банка с тяжелыми таблетками.

Таким образом, номер банки можно узнать по простой формуле: (вес — 210) / 0.1. Если суммарный вес таблеток составляет 211.3 г, то тяжелые таблетки находились в банке №13.

Разбор взят из перевода книги Г. Лакман Макдауэлл и предназначен исключительно для ознакомления.
Если он вам понравился, то рекомендуем купить книгу «Карьера программиста. Как устроиться на работу в Google, Microsoft или другую ведущую IT-компанию».

Снизили вес здоровья. Как на самом деле работают таблетки для похудения | Здоровая жизнь | Здоровье

Чем опасны препараты для снижения веса, рассказывает старший научный сотрудник клиники Федерального исследовательского центра питания и биотехнологии, кандидат медицинских наук Юлия Чехонина:

— Есть несколько групп препаратов, способствующих снижению избыточной массы тела. Одни препятствуют всасыванию жира, поступающего с пищей, и способствуют его выведению из организма. Другие притупляют чувство голода, и человек начинает меньше есть. Кроме того, есть препараты, которые одновременно снижают чувство голода и стимулируют физическую активность. То есть человек больше энергии тратит и меньше потребляет. Однако эти препараты довольно серьёзные, принимаются по рекомендациям врачей, имеют противопоказания, поэтому купить их в аптеке без рецепта нельзя.  

С точки зрения здорового образа жизни гораздо проще навести прядок в своём питании, соблюдать определённый режим приёма пищи. И тогда не понадобятся никакие препараты. Потому что если принимать любой из этих препаратов и не изменить своё основное питание, то эффект продержится лишь на время приёма. После отмены препарата все потерянные килограммы обязательно вернутся вновь. Дело в том, что на фоне изменения режима питания под воздействием этих препаратов организм может недополучать необходимые вещества, особенно если притупляется чувство голода. В результате может начаться процесс потери мышечной массы. Если при этом отменить препарат и вернуться к прежнему питанию, потерянные килограммы вернутся с лихвой. 

Таким образом, о каких бы вариантах лечения мы ни говорили, — о консервативных, связанных с приёмом соответствующих препаратов, или о хирургических, направленных на уменьшение объема желудка — мы всё равно возвращаемся к тому, что основным фактором снижения веса всё-таки будет эффект от питания. А эти препараты — лишь дополнительные факторы, которые позволяют ограничивать избыточное питание.

Худеть до потери сознания

В среде подростков всё чаще встречаются случаи, когда они самостоятельно начинают принимать слабительные и мочегонные препараты, чтобы похудеть (описанные выше лекарства для подавления аппетита и другие им в аптеке не продадут). А это крайне опасно! На фоне бесконтрольного приёма слабительных средств развивается диффузная диарея, мочегонных — сильнейшее обезвоживание, нарушается электролитный баланс. Всё это может сопровождаться судорогами, нарушениями со стороны сердечно-сосудистой системы: это и снижение артериального давления, и учащение частоты сердечных сокращений, и даже обмороки. То есть на фоне бесконтрольного приёма таких препаратов начинается разрушение организма. 

При всём этом детский организм страдает от огромных потерь жизненно необходимых веществ. Кроме того, снижение массы тела сопровождается и ослаблением иммунитета, обострением хронических или развитием новых заболеваний. Такое принудительное похудение очень опасно для костной ткани, потому что уменьшается её плотность, кости становятся хрупкими, повышается риск переломов. И если этот процесс не остановить и не принять меры, то последствия могут быть необратимыми. Особенно это опасно для девочек, потому что ведёт к нарушению репродуктивной функции (аменорее).

Смотрите также:

Масса таблетки — обзор

3.2.2 Оценка составов таблеток-прототипов с обычными вспомогательными веществами подвергаются относительно легкой деградации во время исследования совместимости вспомогательных веществ, таких как МКЦ, моногидрат лактозы, крахмал, HPBCD и стеарат магния с CSD или без него, как показано в таблице 9. двояковыпуклая оснастка при усилии сжатия 10 кН.Помимо химической стабильности с помощью ASAP также оценивались физические и технологические параметры, такие как твердость, дезинтеграция и внешний вид пуансона. Исследования ASAP были проведены на этих прототипах таблеток в условиях, показанных в таблице 10.

В общем, уровни полученного Deg-1, как указано также в таблице 10, были около 5% предела изоконверсии. Это важно для точной сравнительной оценки ASAP, чтобы ранжировать относительную стабильность составов-прототипов. При использовании ASAP prime ® , прогнозируемый срок годности при хранении в открытом блюде для каждого прототипа состава показан в таблице 11.В целом, составы-прототипы F#1, F#2 и F#3 были приготовлены с МКЦ или комбинацией МКЦ и моногидрата лактозы, и было предсказано, что они менее стабильны, чем F#4, F#5 и F#6. Прогнозируемый срок хранения в открытой чашке для продуктов F#1, F#2 и F#3 при комнатной температуре составлял менее 1 года. Дополнительная защита упаковки, такая как влагопоглотитель или блистер из алюминиевого сплава, по-видимому, не слишком помогла из-за относительно низкого термина B для этих составов, основанного на прогнозе ASAP prime ®.Эти составы не считались подходящими для дальнейшей разработки, поскольку они не соответствовали целевому сроку годности в 2 года.

Таблица 9. Составы составов таблеток-прототипов

моногидрат лактозы стеарат магния
Ингредиенты F#1 (%) F#2 (%) F#3 (%) 8 F#01 70 8 40017 F # 5 (%) F ​​# ​​6 (%)
API 50 50 50 50 50 50 50
микрокристаллическая целлюлоза (Avicel® PH202) 47 44 22 0 22 0
0 0 22 0 0 0
Крахмал (Lycatab® С) 0 0 0 44 22 0
гидроксипропил бета-циклодекстрин (Kleptose® HPB) 0 0 0 0 0 44
3 3 3 3 3 3
Коллоидный диоксид кремния (Aerosil® R972) 0 3 3 3 3 3

Таблица 10. ASAP Результаты прототипа Формирования планшетов

3 Комплекс №
DEG-1 (%)
Время нуля 60 ° C / 75% RH 14 дней 70 ° C / 50% RH 8 дней 70 ° C / 75% RH 5 дней 80 ° C / 20% RH 4 дня
F # 1 0.51 5.2 6.6 4,9 4,4
F #2 0,85 6,2 6,9 6.3 4,7
F # 3 0,62 6,1 7,0 6,1 4,6
F # 4 0,82 6,1 4,9 7,7 4,7
F # 5 0,85 6,3 5,1 7,7 4,9
F # 6 0,75 6,0 5,0 7,3 4,6

Таблица 11. Сравнительный прогноз склада (годы) прототипов формулировки планшетов с использованием ASAP Prime ®

2 2 2 B
(5 г кремнезема)
Установка параметров F ​​# ​​1 F ​​# ​​2 F ​​# ​​3 F ​​# ​​4 F ​​# ​​5 F # 6
Ln 29,366 ± 4,641 32,545 ± 4,952 31,813 ± 4,657 43,167 ± 4,904 42,016 ± 4,924 41,43 ± 4,463
E a (ккал/моль) 20.745 ± 3,298 23,088 ± 3,522 22,531 ± 3,313 30,792 ± 3,490 29,932 ± 3,500 29,541 ± 3,324
В 0,013 ± 0,004 0,019 ± 0,005 0,018 ± 0,005 0.031 ± 0.005 0,029 ± 0,029 ± 0,029 ± 0,029 ± 0. 004
R
0,949 0,979 0,969 0,947 0.947 0.948 0,962
Прогнозируемый срок годности (годы)
Открытое блюдо 0,51 0,65 0,64 3,59 2,87 3,0
ПЭВП бутылка б 0.63 0.81 0.74 0.74 3.74 3.12 3.61 3.61
бутылка HDPE
0.76 1.28 1,20 10,6 8,28 7,98
Alu-Alu блистерной 0,62 0,90 0,82 4,54 4,74 4,85

С другой стороны, прототип составы на основе крахмала и ГПБЦД, F#4, F#5 и F#6, по прогнозам, будут иметь срок годности в открытом блюде намного выше 2 лет в условиях хранения при комнатной температуре с пределом спецификации 5%. При дополнительной защите с помощью соответствующей упаковки, такой как влагопоглотитель или алюминиевый блистер, прогнозируемый срок годности составлял более 4 лет с вероятностью 95% для каждого состава (F#4, 5 и 6).Этот прогноз был важен, потому что он указывал на возможность снижения предела спецификации и дополнительные возможности для гибкости в дизайне продукта. Например, если предел спецификации для Deg-1 был снижен до 3%, срок годности ASAP prime ® можно было бы предсказать в течение 2 лет с вероятностью 91% в 60-сантиметровой бутылке из ПЭВП 3 с 30 таблетками. . Кроме того, если бы использовалось 5 г осушителя на основе диоксида кремния в той же упаковке, можно было бы предсказать 2-летний срок годности с вероятностью 94 % для предела спецификации 2 %.Таким образом, эти прототипы могут быть очень надежными ориентирами для разработки клинических или коммерческих составов (Dudhedia et al., 2015c). Хотя эти экстраполяции могут иметь большие погрешности, поскольку уровни деградации в текущих исследованиях ASAP были намного выше предполагаемого предела спецификации 3% или 2%, эти прогнозы имели большое значение на ранней стадии разработки для указания правильного направления. В конце концов, следует провести дополнительное исследование как можно скорее при более низком пределе изоконверсии, если это необходимо для более точного прогнозирования срока годности при более низком пределе спецификации.

Также было отмечено, что при сравнении результатов ASAP F#3 и F#5 (Таблица 11), где МКЦ использовалась в одинаковом процентном соотношении (Таблица 9), оказалось, что Крахмал способен смягчать дестабилизирующий эффект МКЦ и сделали состав F#5 жизнеспособным вариантом, несмотря на включение несовместимого эксципиента МКЦ.

Подход с использованием модели процесса для прогнозирования изменчивости веса таблеток для составов прямого прессования в пилотном и производственном масштабах

Фармацевтика. 2021 июль; 13(7): 1033.

, 1, 2 , 2 , 2 , 3 , 2, , 2 , 4 , 2 , 2 , 2 , 2 , 2, , 2, * и 1

Дэвид Иган

3 Центр технологий фармацевтического производства (PMTC), Бернальский институт, Университет Лимерика, V94 T9PX Лимерик, Ирландия; ei. [email protected]

Афзал Р. Мохаммед, академический редактор

3 Центр технологий фармацевтического производства (PMTC), Бернальский институт, Университет Лимерика, V94 T9PX Лимерик, Ирландия; эй[email protected]

Получено 17 мая 2021 г.; Принято 1 июля 2021 г.

Эта статья была процитирована другими статьями в PMC.

Abstract

Оптимизация условий обработки для достижения критического показателя качества (CQA) является неотъемлемой частью фармацевтического качества по дизайну (QbD). Он определяет комбинации материалов и параметров обработки, гарантируя, что условия обработки достигают целевого CQA. Оптимальные условия обработки зависят от рецептуры и оборудования. Поэтому сложно перевести дизайн процесса между рецептурами, экспериментальным и производственным оборудованием.В этом исследовании была разработана эмпирическая модель для определения оптимальных условий обработки составов для прямого прессования с различными свойствами текучести на экспериментальных и серийных таблеточных прессах. Представляющим интерес CQA была изменчивость массы таблетки, выраженная в процентах относительного стандартного отклонения. Экспериментальный план был выполнен для трех модельных смесей плацебо с различными свойствами текучести. Эти смеси уплотнялись на одном опытном и двух производственных прессах. Разработанная модель процесса позволила оптимизировать параметры обработки для каждой рецептуры на каждом прессе с учетом вариабельности заданной массы таблетки <1%RSD.Разработанная модель была успешно подтверждена с использованием данных для дополнительных плацебо и активных составов. Составы для валидации были сопоставлены с составами, используемыми для разработки модели, с использованием значений индекса проницаемости для определения потока смеси.

Ключевые слова: качество по дизайну, изменчивость веса таблетки, поток порошка, оптимизация процесса, модель процесса, прямое прессование

1. Введение

Прямое прессование является относительно простым методом производства фармацевтических таблеток. Он включает два основных этапа обработки, а именно смешивание и уплотнение, и является менее сложным по сравнению с производством таблеток, включающим стадию сухой или влажной грануляции [1]. Процесс уплотнения можно разделить на заполнение матрицы, уплотнение, декомпрессию и выброс. Для производства таблеток достаточного качества в производственных масштабах требуется, чтобы составы для прямого прессования обладали адекватной текучестью, однородностью смеси, уплотнением и легкостью извлечения из таблеточного пресса [1, 2, 3, 4, 5].

Текучесть состава существенно влияет на первую стадию уплотнения, т.е.д., наполнение штампа. Наполнение матрицы определяет массу состава в матрице и, следовательно, массу таблетки. Для однородных смесей доза лекарства на таблетку определяется на этапе заполнения матрицы. Неравномерное заполнение пресс-формы может привести к различной плотности/пористости, твердости/прочности на разрыв, дезинтеграции и растворению таблеток [6,7,8,9,10,11]. Для облегчения равномерного заполнения пресс-форм ротационные таблеточные прессы включают принудительный питатель или подающую раму. Конструкция рамы подачи варьируется в зависимости от модели таблеточного пресса [9].Коммерческие процессы производства таблеток направлены на максимальное увеличение скорости производства таблеток при сохранении соответствия спецификациям продукта. Взаимосвязь между скоростью прессования, конструкцией и скоростью подающей рамы, а также свойствами текучести состава влияет на процесс заполнения матрицы и, следовательно, на качество производимых таблеток [9,12].

Регуляторное руководство по применению Quality by Design (QbD) при проектировании и разработке фармацевтических процессов, ICH Q8 (R2), было введено более 10 лет назад [13].Понимание и оптимизация процессов являются неотъемлемой частью QbD. Широко сообщается об установлении оптимальных условий обработки для составов таблеток прямого прессования [14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21]. Большинство этих исследований было завершено с использованием лабораторных или экспериментальных таблеточных прессов с ограниченным количеством в коммерческом масштабе [20]. Стоит отметить, что для многостадийных процессов, таких как прямое прессование, процесс можно разбить на серию оптимизаций процесса для различных стадий: заполнение, уплотнение и выброс.Например, оптимальные технологические условия, разработанные для стадии заполнения пресс-формы процесса прямого прессования, определяли бы вес таблетки и изменчивость веса таблетки как критические характеристики качества и исследовали бы характеристики материала, такие как плотность смеси и текучесть, и параметры обработки, такие как скорость прессования и скорость кадра подачи, чтобы определить оптимальные параметры обработки [6,9,22,23]. Для любой рецептуры однородность массы таблетки зависит от однородности заполнения полости матрицы. На эффективность процесса заполнения матрицы влияют свойства порошковой смеси, такие как сыпучесть, когезия, размер частиц, морфология, а также параметры процесса, такие как размер стола матрицы и скорость рамы подачи [24].

Оптимальные параметры процесса обычно устанавливаются на стадии разработки с использованием опытных таблеточных прессов из-за ограниченного доступа к производственному оборудованию и количествам препарата, необходимым на ранних стадиях разработки [25,26]. Однако из-за различий в моделях/конструкциях оборудования, используемых в пилотном и производственном масштабах, экстраполяция понимания процесса из пилотного в производственный масштаб затруднена, поскольку это может зависеть от масштаба и оборудования. Для использования в промышленном масштабе технологических условий, разработанных в опытно-промышленном масштабе, требуется обоснование: геометрические соображения, кинематические соображения, тепломассоперенос или безразмерные числа [27].Сложно создать единый оптимальный режим обработки, который будет охватывать как экспериментальное, так и серийное оборудование. Это особенно очевидно для таблеточных прессов, где конструкция питателя и скорость прессования могут сильно различаться между таблеточными прессами разных производителей [28].

Кроме того, достижение оптимальных параметров обработки может зависеть от рецептуры, а перенос знаний между рецептурами затруднен. Преимуществом является возможность предсказывать характеристики составов и устанавливать оптимальные условия обработки на различных моделях производственных прессов. Это сокращает дорогостоящие эксперименты во время масштабирования, снижает риск сбоя при масштабировании и переносе оборудования между линиями, а также обеспечивает гибкость производственных графиков. Однако из-за различий в конструкции прессов и стратегий управления перенос рецептуры между производственными прессами затруднен. Каждая созданная оптимизация процесса в некоторой степени ограничена оборудованием, на котором проводились экспериментальные прогоны и обрабатывалась рецептура.

В исследовании представлены подробные сведения о разработке эмпирической модели процесса для этапа заполнения штампа, которая описывает изменчивость веса таблеток трех составов плацебо с различными характеристиками текучести на трех разных таблеточных прессах.Таблеточные прессы, использованные для создания модели процесса, включали один опытный и два производственных пресса. Модель, разработанная в этой работе, установила оптимальные параметры обработки каждой рецептуры на каждом прессе с учетом изменчивости веса таблетки. Модель была успешно проверена путем ретроспективного прогнозирования поведения дополнительного состава плацебо и АФИ на таблетировочных прессах промышленного масштаба.

Целью исследования не является сравнение возможностей различных конструкций таблеточных прессов при сопоставимых настройках процесса.Исследование было разработано для оценки изменчивости веса таблеток для смесей с различными свойствами текучести на таблеточных прессах, оснащенных их стандартными системами подачи и использующих стратегии контроля, обычно используемые в коммерческом производстве. Преимущество такого прикладного подхода заключается в том, что он может информировать производителя о том, как составы будут вести себя на практике во время переноса между прессами и масштабирования от пилотного уровня до уровня производства.

2. Материалы и методы

2.1. Дизайн состава

Три состава плацебо, использовавшиеся при разработке модели процесса, были разработаны для демонстрации хорошего, удовлетворительного и приемлемого потока. Индекс сжимаемости Карра [29], коэффициент Хауснера [29,30], угол естественного откоса и индекс проницаемости (подробно описанные в разделе 2.3) были определены для трех составов в качестве маркеров текучести порошка и использовались для классификации текучести смеси. Состав каждого состава и его характеристики текучести описаны в . За исключением октаацетата сахарозы, все используемые вспомогательные вещества являются коммерческими вспомогательными веществами, соответствующими монографии по вспомогательным веществам, указанной в USP-NF.Октаацетат сахарозы был включен, чтобы имитировать присутствие лекарственного вещества, которое будет препятствовать текучести смеси. Он был включен в смесь для легкого потока в концентрации 20% w / w и в смесь для проходимого потока в концентрации 40% w / w . Состав 1 был разработан для обеспечения хорошей текучести, состав 2 — для обеспечения нормального течения, а состав 3 — для достижения проходимого течения.

Таблица 1

Состав смесей плацебо для прямого прессования, используемых для разработки модели процесса и их текучих свойств.

Индекс сжимаемости Carr
Placebo Blend Состав (% W / W )
2 Комплекции Функция Функция 2 Функция Состав Композиция 2
Fire The Flow
Состав 3
Проводной поток
9 Микрокристаллическая целлюлоза Разбавитель 48,5 38,5 28,5
Лактоза Разбавитель 4 8,5595 38,5 28,5
Сахароза Octaacetate Анти-поток агента 0 20 40
кросповидон Разрыхлитель 1 1 1
Коллоидный Silicon Dioxide Side Side 1 1 1
Stearate Magnesium Смазка 1 1 9 1 9 1
11. 54 18,70 23,57
Хаузнер Коэффициент 1,13 1,23 1,31
Угол естественного откоса ( 0 ) 27,16 37,75 43,56
Проницаемость при 15 кПа 109,32 54,66 21,33

2.

2. Подготовка состава

Общий вес каждой приготовленной смеси составлял прибл. 75 кг. Вспомогательные вещества распределяли в соответствии с типом состава () и пропускали через сито с размером ячеек 450 мкм (Sweco Europe S.А., Нивель, Бельгия) для удаления агломератов. За исключением стеарата магния, все эксципиенты добавляли в 100-литровый IBC (средний контейнер для массовых грузов, Колсхилл, Великобритания), который был прикреплен к приводу смесителя (Pharmatech, Колсхилл, Великобритания) с помощью зажимной системы. IBC вращали в течение 18 мин при 20 об/мин, всего 360 оборотов. Затем к другим компонентам в IBC добавляли стеарат магния и перемешивали в течение дополнительных 3 мин при 20 об/мин, всего 60 оборотов.

2.3. Проницаемость смеси для таблеток

Проницаемость смеси для каждого состава измеряли с использованием порошкового реометра Freeman FT4 (Freeman Technology Ltd., Тьюксбери, Великобритания). Образцы смеси заливали в цилиндрический делительный сосуд диаметром 25 мм (10 мл). Спиральное лезвие диаметром 23,5 мм вставляли и вращали в порошковом слое, чтобы кондиционировать порошок, удаляя излишки воздуха. После кондиционирования сосуд разделяли и регистрировали массу. Проницаемость, k , измеряли как перепад давления на порошковых слоях по сравнению с переменным приложенным нормальным давлением (1–15 кПа), в то время как скорость воздуха через порошковый слой поддерживали на постоянном уровне 2 мм/с.Чем больше перепад давления, тем менее проницаем порошок. Проницаемость была получена с использованием закона Дарси из уравнения (1) [31]:

где k — проницаемость (см 2 ), q — скорость потока воздуха (см/с), µ — вязкость воздуха (Па·с), L — длина слой порошка (см), а ΔP представляет собой перепад давления на слое порошка (мбар).

2.4. Производство таблеток

Таблетки каждой смеси препаратов были изготовлены на одном опытном ротационном таблеточном прессе (KG RoTab (KG-Pharma, Scharbeutz, Германия)) и двух серийных ротационных таблетировочных прессах (Fette 1200i (Fette Compacting, Schwarzenbek, Германия). ) и Modul TM P (GEA, Bergensesteenweg, Бельгия)).Некоторые ключевые технические различия между выбранными таблеточными прессами, включая сведения об инструментах, относящиеся к данному исследованию, перечислены в таблице S1. KG RoTab и Fette 1200i эксплуатировались с использованием контроля основной силы сжатия, т. е. для основной силы сжатия устанавливался заданный диапазон, и если она отклонялась от указанного диапазона, глубина заполнения таблетки корректировалась соответствующим образом. Таблеточный пресс модуля Р работал в режиме 2, который включает контроль веса путем измерения смещения пуансона во время предварительного прессования.

Смеси для таблеток прессовали с помощью штампов в форме щита до заданной массы 240 мг. На всех таблеточных прессах использовалась постоянная сила предварительного сжатия 1 кН. Основное усилие сжатия было оптимизировано по профилю сжатия каждого состава на каждом таблеточном прессе для достижения номинальной целевой пористости прибл. 15%. Для достижения заданной пористости для разных составов использовались разные силы сжатия. Эти данные включены в дополнительные данные, Таблица S2. Скорость подачи и скорость прессования были ключевыми параметрами процесса прессования, исследованными в этом исследовании, и варьировались в зависимости от серии экспериментов, описанных в разделе 2.5.

2.5. План экспериментов

Для изучения каждого состава на каждом таблеточном прессе использовали 12-кратный дизайн поверхности полного отклика с 4 центральными точками (2 3 факториал DoE). Всего было выполнено 12 × 3 × 3 прогонов (108 прогонов). План экспериментов (DoE) был выполнен с использованием статистического программного обеспечения JMP (версия 13, SAS Institute, Inc., Кэри, Северная Каролина, США). Кубический график и порядок проведения экспериментов DoE для трех разных составов на трех таблеточных прессах показаны в дополнительной информации (рис. S1 и таблица S3).Цель DoE состояла в том, чтобы определить оптимальные комбинации скорости подачи и скорости пресса для каждой смеси в каждой конструкции таблеточного пресса, чтобы определить достижимую производительность, при которой вариабельность массы таблетки составляет менее 1% RSD. Исследуемые скорости подачи были эквивалентны для каждого пресса, как показано на рис. Однако важно отметить, что из-за различий в конструкциях питателей на каждом прессе процессы подачи были несопоставимы.

Таблица 2

Скорость подачи DoE и уровни скорости таблеточного пресса и соответствующее время выдержки для каждого таблеточного пресса.

9 кг Rotab
Tablet Press Скорость подачи (об / мин) планшетный пресс скорость (таблетки в час) 2 Время заселения (Millisec)
20 9600 66
60 14400 44
100 19200 33
Fette 1200i 20 28000 33
60 86400 11
100 140000 7
GEA Модуль Р 20 46000 35
60 93000 18
100 140000 12

Уровни скорости таблеточного пресса варьировались в зависимости от модели таблеточного пресса в зависимости от их соответствующей минимальной и максимальной скорости прессования. ред.Для каждого таблеточного пресса по крайней мере один уровень скорости пресса был установлен в соответствии с другим прессом на основе их времени выдержки, как показано на рис.

2.6. Измерение изменчивости веса таблетки и пористости

При каждом проведении DoE уплотнялось приблизительно 3 кг смеси. Двадцать таблеток собирали после прессования каждого 1 кг смеси и измеряли массу с помощью автотестера Smart-test 50 (Pharmatron, Aesch, Швейцария). Средняя масса таблетки и вариабельность массы таблетки (%RSD) измерялись для каждых 20 таблеток, собранных на 1 кг прессованной смеси.Пористость таблеток измеряли по уравнению 2:

(1 – твердая фракция таблетки) × 100

(2)

2.7. Анализ данных

Технологические данные (таблеточный пресс, скорость подачи, скорость прессования), средний вес таблеток и вариабельность веса таблеток из независимых DoE, выполненных для каждой комбинации состав/пресс, были импортированы и проанализированы с использованием статистического программного обеспечения JMP13 (SAS, Cary, NC, США). Эти данные были интегрированы в программное обеспечение JMP для разработки модели, объединяющей непрерывные переменные (скорость пресса и скорость подачи) с категориальными переменными (состав и тип пресса).Скорость таблеточного пресса была стандартизирована для каждого таблеточного пресса путем вычитания средней скорости пресса из фактической скорости пресса и деления на стандартное отклонение. Стандартизированные скорости прессования назывались «кодированными» скоростями прессования. Все непрерывные факторы были центрированы во время анализа. Полная факторная модель, учитывающая линейные, двусторонние, трехсторонние, четырехсторонние взаимодействия и квадратичные условия, была создана с использованием анализа подходящей модели в JMP. Модель идентифицировала статистически значимые факторы (параметры процесса, тип состава и таблеточный пресс), влияющие на вариабельность веса таблетки (%RSD) для трех составов на трех таблеточных прессах.

3. Результаты

3.1. Характеристика смесей

Индекс Карра, коэффициент Хауснера, угол естественного откоса и анализ проницаемости были выполнены для составов смесей таблеток, чтобы подтвердить различия в характеристиках текучести до уплотнения и классифицировать смеси. Состав 1 продемонстрировал наилучшие характеристики текучести с самыми низкими индексом Карра, коэффициентом Хауснера и углом естественного откоса и самым высоким индексом проницаемости. Состав 3 показал наихудшие характеристики текучести с самыми высокими индексом Карра, коэффициентом Хауснера и углом естественного откоса и самым низким индексом проницаемости.Состав 2 показал характеристики текучести между характеристиками составов 1 и 3 (). Различные индексы текучести порошка отличают три состава. На основании значений индекса Карра и коэффициента Хауснера рецептура 1 была отнесена к категории хорошей текучести. Составы 2 и 3 были отнесены к категориям нормального и проходимого потока, соответственно, на основании индекса Карра, коэффициента Хауснера и значений угла естественного откоса (USP, <1174> Порошковый поток).

3.2. Вариабельность массы таблетки (%RSD)

Влияние скорости подачи и скорости пресса на вариабельность массы таблетки (%RSD) для рецептуры 1 «хорошая текучесть» на трех таблеточных прессах показано на А. На всех трех таблеточных прессах наблюдается хороший контроль вариабельности веса таблетки, при этом Modul P показывает самый низкий %RSD веса таблетки при различных скоростях подачи и скоростях прессования (A). Исключением из этой тенденции является сочетание более низкой скорости подачи и более высокой скорости прессования на Fette 1200i. При этих параметрах процесса было измерено значительное увеличение изменчивости веса таблетки. Также было отмечено, что для этой настройки произошло снижение среднего веса таблеток (221.1 ± 2,84 мг) и недостижение целевой массы таблетки 240 ± 18 мг. При всех других настройках для этого состава была достигнута целевая спецификация веса. Высокая изменчивость веса таблеток была связана с голоданием матриц при более низкой скорости подачи и высокой скорости прессования, которых было недостаточно для воспроизводимой подачи достаточного количества материала в матрицы.

График изменчивости веса таблеток (%RSD) для трех составов, спрессованных на трех таблеточных прессах. ( A ) Состав с хорошей текучестью, ( B ) Состав со средней/средней текучестью и ( C ) Состав с проходимым потоком.Каждая точка на графике означает % RSD для n = 20 таблеток. Приблизительно 12 000 таблеток были спрессованы для отдельных запусков в DoE. Всего было выполнено три проверки в процессе производства (IPC) для 20 таблеток после прессования каждых 4000 таблеток в рамках отдельного цикла DoE. Точка данных для хорошей рецептуры текучести на Fette 1200i при скорости подачи 20 об/мин/скорости пресса 140 000 тонн в час была исключена при разработке модели процесса.

Влияние скорости питателя и скорости пресса на вариабельность веса таблетки (%RSD) состава 2 «нормальный поток» показано на B.Во всех трех таблеточных прессах наблюдалось увеличение вариабельности веса таблеток при настройке более низкой скорости питателя с увеличением скорости таблеточного пресса от самой низкой к самой высокой. Эта тенденция была более ярко выражена на таблеточном прессе Modul P. Для всех прессов среднее %RSD превышало номинальные приемлемые коммерческие пределы в 1% для тиражей на самых высоких скоростях пресса. Состав 3 «проходимая текучесть» продемонстрировал самую высокую изменчивость веса таблетки (%RSD) из трех смесей на всех трех прессах (C). Наибольшая изменчивость была измерена на экспериментальном прессе KG RoTab.Вариативность была наибольшей при самой высокой скорости прессования на всех трех прессах.

3.3. Модель процесса для прогнозирования вариабельности веса таблетки (%RSD)

Полная факторная модель была исследована для выявления значительного влияния всех факторов и их взаимодействий (линейное, двустороннее, трехстороннее, четырехстороннее взаимодействие и квадратичное) на таблетку. вариабельность веса (%RSD). Анализ модели соответствия предсказал наилучшее соответствие для логарифмического преобразования изменчивости веса. Полученная полная факторная модель оказалась статистически значимой ( p < 0.0001), с R 2 0,8619 и низкой среднеквадратичной ошибкой. Сокращенная модель была подобрана путем сокращения условий до факторов с p-значением менее 0,05; незначимые факторы были удалены. Сводка статистических параметров для модели сокращенной регрессии показана на . Анализ влияния логарифмически преобразованной изменчивости веса таблетки (%RSD) показан на рис. Таблеточный пресс, тип рецептуры, скорость подачи и скорость прессования оказали решающее влияние на изменчивость веса таблетки.

Таблица 3

Сводка статистических параметров модели процесса.

Статистический параметр Значение
Р 2 0,8619
Скорректированные R 2 0,8482
среднеквадратичной Ошибка 0,2779
Прогнозируемых R 2 0,8277

Таблица 4

Сводка тестов на воздействие условий модели (факторов) и их взаимодействий, показывающих значительные эффекты ( p < 0. 05) на логарифмически преобразованную изменчивость массы таблетки (%RSD).

9 0,0076
Model Term P
9 Tablet Press 9 <0.0001
<0.0001
Скорость питателя <0.0001
Скорость <0,0001
Таблеточный пресс*Тип состава <0,0001
Скорость пресса*Скорость пресса <0. 0001
Тип формулировки * Скорость подачи * Скорость прессы <0.0001
9 Нажатие на планшет * Скорость подачи * Пресс Скорость 0,00359
Планшетный пресс * Тип препарата * Скорость прессы
Тип рецептуры*Скорость прессования 0,0165
Скорость подачи*Скорость подачи 0,0481

Неудивительно, что эти четыре фактора были значимыми по отдельности, поскольку за их влияние на изменчивость веса. Сводная информация об отдельных факторах и их влиянии на изменчивость веса показана в дополнительной информации на рисунке S2. На основе разработанной модели был создан интерактивный профилировщик прогнозов, чтобы понять влияние факторов процесса на изменчивость веса. Пример профилировщика предсказания показан в дополнительной информации на рисунке S3.

3.4. Оптимизация процесса для вариабельности веса таблетки (%RSD)

Полученную сокращенную модель использовали для установления оптимальных параметров процесса для приемлемой вариабельности веса (%RSD).Были установлены оптимальные параметры процесса для достижения целевого % RSD от 0% до 1% для каждого состава на каждом таблеточном прессе. показан контур или профиль зоны наилучшего восприятия для состава 1 «хороший поток», где неокрашенные области указывают на оптимальные условия процесса для достижения относительного стандартного отклонения ≤1%. При более высоких скоростях таблеточного пресса требовались более высокие скорости подачи, чтобы добиться снижения изменчивости веса таблеток для обоих производственных прессов (Fette и Modul P), B, C. Максимальная скорость прессования, при которой на экспериментальном прессе (KG RoTab) может быть достигнута вариабельность массы таблетки ≤1% RSD, составляла 17 800 тонн в час (кодированная скорость пресса 1) (A).

Двумерный контурный профиль, показывающий оптимальную скорость таблеточного пресса и настройки скорости подачи (неокрашенный) для рецептуры 1 «хорошая текучесть» для достижения вариабельности массы таблетки ≤1% RSD на ( A ) KG RoTab, ( B ) Fette 1200i и ( C ) Modul P. Закодированные скорости прессования относятся к стандартизированной скорости прессования для каждого таблеточного пресса путем вычитания средней скорости пресса из фактической скорости пресса и деления на стандартное отклонение. См. дополнительную информацию (Таблица S4) для фактической скорости пресса.

Состав 1 «хорошая текучесть» и состав 2 «нормальная текучесть» продемонстрировали сходные тенденции изменчивости веса таблеток на прессах KG RoTab и Fette (A, B и A, B). Максимальная скорость таблеточного пресса 140 000 тонн в час может быть достигнута на прессе Fette при высоких скоростях подачи. Прогнозируемая максимальная скорость таблеточного пресса для достижения ≤1% RSD составила 93 300 тонн в час (кодированная скорость прессования 0,01) на Modul P (C).

Двумерный контурный профиль, показывающий оптимальные настройки скорости таблеточного пресса и скорости подачи (неокрашенный) для рецептуры 2 «удовлетворительно» для достижения вариабельности веса таблеток ≤1% RSD на ( A ) KG RoTab, ( B ) Fette 1200i и ( C ) Модуль П.Кодированные скорости прессования относятся к стандартизированной скорости прессования для каждого таблеточного пресса путем вычитания средней скорости прессования из фактической скорости пресса и деления на стандартное отклонение. См. дополнительную информацию (Таблица S4) для фактической скорости пресса.

Оптимальное место для рецептуры 3 «проходимый поток» на каждом таблеточном прессе показано на рис. Модель процесса не предсказывала, что вариабельность веса таблеток ≤1% относительного стандартного отклонения может быть произведена на KG RoTab (A). Несмотря на то, что этот состав обладает наихудшими характеристиками текучести среди трех составов, вариабельность массы таблетки ≤1% RSD была предсказана для Fette при скорости пресса менее 102 100 тонн в час с постепенным увеличением скорости подачи от 23 об/мин (B).Наилучшее решение для Modul P для состава 3 показало, что таблетки с целевым значением относительного стандартного отклонения ≤1% были достижимы только тогда, когда таблеточный пресс работал на более низкой скорости пресса 63 600 тонн в час (кодовая скорость пресса -0,88) и скорости подачи выше 75 об/мин (С).

Двумерный контурный профиль, показывающий оптимальные настройки скорости таблеточного пресса и скорости подачи (неокрашенный) для рецептуры 3 «проходимый поток» для достижения вариабельности массы таблетки ≤1% RSD на ( A ) KG RoTab, ( B ) Fette 1200i и ( C ) модуль P. Кодированные скорости прессования относятся к стандартизированной скорости прессования для каждого таблеточного пресса путем вычитания средней скорости прессования из фактической скорости пресса и деления на стандартное отклонение. См. дополнительную информацию (Таблица S4) для фактической скорости пресса.

3.5. Проверка модели

Модель процесса была проверена с использованием ретроспективных данных сжатия, доступных для двух составов, т. е. состава плацебо и состава активных таблеток. Активный коммерческий состав содержал комбинацию двух разных АФИ.Во-первых, поведение потока состава было сопоставлено с составами, использованными для разработки модели. Для этой цели в качестве эталонного параметра текучести был выбран показатель проницаемости, так как он играет важную роль в заполнении материалов в пресс-форме перед сжатием, а также в эффективности набивки при сжатии [32]. Проницаемость составов измеряли, как описано в разделе 2.3, и результаты показаны на рис. Обе формулы были классифицированы как «справедливый поток» из-за близости измерений к формулировке «справедливого потока», использованной для создания модели ().

Таблица 5

Значения проницаемости для валидационных составов, настройки процесса валидации, модель процесса, фактическая изменчивость веса таблетки (%RSD) для валидационных составов и значения прогнозируемой изменчивости веса таблетки (%RSD), рассчитанные с помощью модели процесса, сравнение валидационных составов с рецептура-2 (справедливая подача).

-0,1 Fette 1200i 900i
Развитие проверки Проницаемость на 15 кПа Tablet Press Tablet Press Планшетный пресс Speed ​​(TPH) 2 Скорость питателя (RPM) Фактический таблеток Вес% RSD Прогнозируемая формулировка 2 Погрешность (%RSD)
Состав плацебо 54. 21 Fette 1200i 60000 20 0,74 0,84
Fette 1200i

30 1,50 1,09 0,4
120 000 40 40 1. 21 1.46 1.46 -0.25
Активная формулировка 53.14 53.14 Gea Modul P 80 000 15 0.90 1.16 1.16 -0.26
50 000 15 15 15 0,85 0,80
0,15

Ретроспективные данные для этих составов, выпущенных на Футта 1200i и модуль определенные настройки сравнивались со значениями, предсказанными с использованием модели для формулировки 2 «справедливый поток». Прогнозируемые и фактически измеренные значения RSD среднего веса приведены в . В целом модель завышала вес таблетки в %RSD.Переоценка модели может быть связана с различиями в характеристиках заполнения штампа между составом плацебо, составом 2 «нормальный поток», составами для валидации. Однако для препарата плацебо наблюдалось исключение при скорости таблеточного пресса 90 000 тонн в час и скорости подачи 30 об/мин (1).

Возможным объяснением недооценки этой рецептуры при данных настройках может быть недостаточная чувствительность модели к различиям в поведении потока смеси при настройках, когда может быть задействован поток смеси в головки, например.г., комбинации относительно высокой скорости прессования и низкой скорости подачи. В этом исследовании из-за отсутствия исчерпывающего набора данных о потоках для ретроспективных смесей, использованных для проверки, использовался единственный параметр, проницаемость. Другие параметры, обычно используемые для описания потока и электростатики, характеристик заполнения при всасывании и условий окружающей среды (влажность), или комбинации параметров могут лучше определять критические характеристики потока при сравнительном анализе смесей по категориям для модели.

4. Обсуждение

Представленное исследование демонстрирует разработку модели процесса для прогнозирования изменчивости массы таблетки, выраженной в %RSD, для составов прямого прессования с различными свойствами текучести на экспериментальных и серийных таблеточных прессах. Подобно более раннему исследованию Razavi et al. (2020) в качестве переменной отклика был выбран логарифм %RSD. Модель процесса включала линейное, квадратичное и взаимодействующее влияние входных параметров на log(%RSD), Radj2 из 84.82% и Rпред2 82,77%. Принятый подход включал модель таблеточного пресса и поток рецептуры в качестве категориальных переменных в плане эксперимента, а также скорость подачи и пресса в качестве числовых переменных. Полученная модель и оптимальные условия процесса для конкретного таблеточного пресса позволили получить всесторонний обзор поведения составов прямого прессования с различными характеристиками текучести в различных типах прессов. Используемый подход к моделированию продвигает традиционный подход QbD, где модели, связанные с процессом, и желаемые параметры обработки обычно ограничиваются одной моделью таблеточного пресса [33].

Предыдущие исследования были сосредоточены на влиянии конструкции питателя и стратегии управления таблеточным прессом на изменчивость веса таблетки и оптимизации конструкции для уменьшения изменчивости веса таблетки [20,33]. Цель этого исследования состояла не в том, чтобы сравнить возможности различных конструкций таблеточных прессов, а в том, чтобы разработать подход к моделированию для прогнозирования того, как составы будут вести себя на таблеточных прессах со стандартными системами подачи и стратегиями управления, обычно используемыми в промышленных условиях. Принятый подход к моделированию позволяет компании прогнозировать изменчивость веса таблетки для разных таблеточных прессов в их инвентаре для составов с различным потоком.Хотя в этом исследовании изучались три конкретные модели таблеточных прессов, выбранный подход применим и к другим конструкциям или установкам таблеточных прессов. Например, в этом исследовании стратегия контроля веса, используемая для модуля P, представляла собой режим 2 (смещение до сжатия с равной силой). Модель может быть усовершенствована или расширена за счет включения других механизмов контроля веса в Modul P, таких как режим 5 (основное измерение силы сжатия).

Модель была разработана с использованием составов плацебо, предназначенных для демонстрации различных характеристик текучести.Поведение смеси классифицировали категориально, используя установленные индекс Карра, коэффициент Хауснера, значения угла естественного откоса [34]. Прогностическая способность модели была подтверждена с использованием данных о процессе и весе таблеток для активных и плацебо составов прямого прессования, связанных с предыдущими моделями таблеточных прессов в масштабе производства. Измерения проницаемости смеси использовались для сравнения проверочных смесей с категориями смешения потоков, используемыми в модели. Проницаемость смеси была выбрана, поскольку она была определена вместе с сжимаемостью, плотностью, текучестью, пористостью и углом трения о стенки как наиболее критический параметр, связанный с заполнением пресс-формы в недавнем исследовании [11]. Общая проверка показала, что модель имеет низкое отрицательное смещение, что проявляется в прогнозируемой изменчивости веса таблетки для обеих моделей таблеточных прессов в большинстве исследованных параметров. Это может быть связано с более коротким временем прогона DoE, предсказывающим более высокую изменчивость веса, по сравнению с данными прогонов валидационного состава, записанными после достижения устойчивого состояния, которое имеет большее время прогона. Однако для одной рецептуры/настройки пресса модель показала небольшое положительное смещение. Понимание способности прогнозирования модели может быть улучшено за счет использования большего количества характеристик смеси для сравнения составов проверки с составами, используемыми при разработке модели.Включение дополнительных характеристик смеси для описания потока смеси может прояснить дополнительные различия между поведением смеси при заполнении экструдера.

При применении в промышленных условиях подход к моделированию процессов дает несколько преимуществ. Во время разработки модель можно применять для прогнозирования возможных скоростей производства после масштабирования на основе поведения потока состава, измеренного во время разработки состава. В зависимости от требований к загрузке API можно изменить рецептуру смеси, чтобы улучшить текучесть состава и, таким образом, увеличить скорость промышленного производства.Также интересно отметить по результатам этого исследования, что было невозможно достичь ≤1% RSD для рецептуры 3 «проходимый поток» на экспериментальном прессе KG RoTab, который используется для разработки рецептур. Однако при прессовании этого состава на промышленном прессе Fette можно было производить таблетки с ≤ % RSD при скоростях до 100 000 тонн в час. Применение модели для понимания различий в поведении при заполнении пресс-формы, измеренных как вариабельность веса таблетки, между экспериментальным и промышленным прессом может дать уверенность в том, что в ходе разработки процесса можно получить состав с «проходимой текучестью» в производственном масштабе, несмотря на несоответствие желаемым характеристикам изменчивости массы таблетки при производстве в экспериментальном масштабе. Во время коммерческого производства понимание различий в характеристиках заполнения матрицы между прессами промышленного масштаба облегчает выбор оптимального устройства подачи и скорости пресса в соответствии с потоком рецептуры при перемещении между прессами. Его также можно использовать для выбора таблеточного пресса из имеющегося инвентаря, чтобы максимизировать производство таблеток. Наконец, разработанный подход к моделированию процессов может оптимизировать деятельность по передаче технологий между лабораторными и производственными таблеточными прессами. Использование этого подхода может сократить время разработки процесса и, таким образом, ускорить вывод новых продуктов на рынок.

5. Выводы

Была разработана эмпирическая модель процесса для прогнозирования изменчивости веса таблетки, выраженной в процентах относительного стандартного отклонения, для составов прямого прессования с различными свойствами текучести на экспериментальных и серийных таблеточных прессах. Модель была разработана с использованием подхода DoE со скоростью пресса и подачи в качестве числовых переменных и типом пресса и типом рецептуры в качестве категориальных переменных. Для каждой рецептуры были установлены оптимальные условия обработки, хорошая, удовлетворительная и приемлемая текучесть на каждом прессе для достижения вариабельности массы таблетки ≤1% RSD.Разработанная модель была успешно проверена с использованием плацебо и активного состава на двух производственных прессах. Проницаемость смеси использовалась для сравнения проверочных составов с категориями модельных составов. Это позволяет прогнозировать контроль веса таблеток в коммерческих масштабах на основе данных о мелкомасштабных смесях на ранней стадии разработки. Принятый подход к моделированию может применяться в промышленных условиях для помощи в разработке рецептур, масштабировании и переносе рецептур между производственными прессами.

Благодарности

Авторы благодарят Кармен Тракслер за неоценимую помощь в статистическом анализе. Авторы выражают благодарность компании GEA, Галле, Бельгия, за предоставление доступа и техническую поддержку по таблеточному прессу Modul P. Авторы выражают благодарность всем техническим специалистам компании Alkermes в Атлоне и Уилмингтоне за их техническую поддержку.

Дополнительные материалы

Следующие материалы доступны в Интернете по адресу https://www.mdpi.com/article/10.3390/pharmaceutics13071033/s1. ).Рисунок S2: Сводка эффектов модельных условий (факторов) и их взаимодействий, показывающая значительное влияние на логарифмически преобразованную изменчивость массы таблетки (%RSD). Рисунок S3: Профилировщик прогноза, показывающий RSD веса в качестве отклика (A). Среднетекучий состав на Fette 1200i при закодированной скорости прессования -0,609 (60 000 тонн в час). (B) Состав с проходимой текучестью на Modul P при закодированной скорости пресса 0 (93 000 т/ч). Детали, выделенные красным шрифтом, обозначают входные факторы в модели и выходные отклики. Профили показывают изменение реакции по мере изменения отдельных факторов. Таблица S1: Основные технические характеристики таблеточного пресса в этом исследовании с определенным типом инструментов. Таблица S2: Усилие предварительного сжатия и основное усилие сжатия, применяемые для достижения целевой пористости таблетки 15% для каждого состава на каждом таблеточном прессе. Таблица S3: Порядок проведения экспериментов DoE для трех различных составов на трех таблеточных прессах. Центральные точки показаны жирным шрифтом. Таблица S4: Фактическая скорость таблеточного пресса.

Вклад авторов

Концептуализация, С.С. (Стивен Шиэн), А.М.К. и С.С. (Шрикант Сваминатан) ; методология , R.V.G.P., G.S. и C.S.; валидация, R.V.G.P., C.O. и Z.A.W.; формальный анализ, Р.В.Г.П., Г.С. и К.С.; расследование, Р.В.Г.П., Г.С., К.С., С.С. (Шрикант Сваминатан) и И.Б.; курирование данных, R.V.G.P., GS и CS; написание – черновая подготовка, Р.В.Г.П.; написание — обзор и редактирование, RVGP, SS (Стивен Шихан) и AMC; надзор, S.S. (Стивен Шихан), A.M.C., D. E. и К.О.; администрирование проекта, С.С. (Стивен Шиэн) и А.М.К.; приобретение финансирования, S.S. (Стивен Шихан), A.M.C. и Д.Э. Все авторы прочитали и согласились с опубликованной версией рукописи.

Финансирование

Финансовая поддержка была предоставлена ​​в рамках Центра технологий фармацевтического производства, инициативы финансирования Enterprise Ireland (EI) и Агентства промышленного развития, а также программы инновационного партнерства EI. Кроме того, исследование частично поддерживается исследовательским грантом от Enterprise Ireland [номер гранта IP20170589] и Научного фонда Ирландии (SFI) и финансируется совместно с Европейским фондом регионального развития [номер гранта 12/RC/2275-P2].

Заявление Институционального контрольного совета

Неприменимо.

Заявление об информированном согласии

Неприменимо.

Заявление о доступности данных

Данные доступны по запросу из-за ограничений.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сноски

Примечание издателя: MDPI остается нейтральным в отношении юрисдикционных претензий в опубликованных картах и ​​институциональной принадлежности.

Ссылки

1. Leane M., Pitt K., Reynolds G. Предложение по системе классификации производства лекарственных средств (MCS) для пероральных твердых лекарственных форм. фарм. Дев. Технол. 2015;20:12–21. doi: 10.3109/10837450.2014.954728. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]2. Хоу К.Ф., Донг К.Дж., Ю А.Б. DEM-исследование потока связных частиц в шнековом питателе. Порошковая технология. 2014; 256: 529–539. doi: 10.1016/j.powtec.2014.01.062. [Перекрестная ссылка] [Академия Google]3. Куентц М., Ширг П. Поток порошка в автоматизированном одноосном тестере и кольцевой ячейке сдвига: исследование фармацевтических наполнителей и сравнение аналитических данных.Наркотик Дев. Инд. Фарм. 2013; 39: 1476–1483. doi: 10.3109/03639045.2012.728228. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]4. Мирани А.Г., Патанкар С. П., Бороле В.С., Павар А.С., Кадам В.Дж. Наполнитель прямого прессования с высокой функциональностью с использованием техники совместной обработки: краткий обзор. Курс. Наркотик Делив. 2011; 8: 426–435. doi: 10.2174/156720111795767960. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]5. Сантос Б., Кармо Ф., Шлиндвайн В., Мюрхед Г., Родригес К., Кабрал Л., Веструп Дж., Питт К. Свойства фармацевтических наполнителей и производительность шнековых питателей в линиях непрерывного производства: качество замысла (QbD) подход.Наркотик Дев. Инд. Фарм. 2018;44:2089–2097. doi: 10.1080/03639045.2018.1513024. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]6. Мендес Р., Муццио Ф.Дж., Веласкес С. Гидрофобность порошка и свойства текучести: влияние конструкции рамы подачи и рабочих параметров. Айше Дж. 2012; 58: 697–706. doi: 10.1002/aic.12639. [Перекрестная ссылка] [Академия Google] 7. Натоли Д., Левин М., Цыган Л., Лю Л. Разработка твердых пероральных лекарственных форм: фармацевтическая теория и практика: второе издание. Эльзевир Инк . ; Амстердам, Нидерланды: 2017.Разработка, оптимизация и масштабирование параметров процесса: сжатие таблеток; стр. 917–951. [Google Академия]8. Павар П., Джу Х., Каллегари Г., Дрейзер Г., Куитино А. М., Муццио Ф. Дж. Влияние механической деформации на свойства смазанных таблеток, спрессованных при различных давлениях. Порошковая технология. 2016; 301: 657–664. doi: 10.1016/j.powtec.2016.05.058. [Перекрестная ссылка] [Академия Google]9. Сьерра-Вега Н.О., Романьяк Р.Дж., Мендес Р. Рама подачи: последний этап обработки перед прессованием таблеток в фармацевтическом производстве.Междунар. Дж. Фарм. 2019;572:118728. doi: 10.1016/j.ijpharm.2019.118728. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Ван Сник Б., Холман Дж., Каннингем С., Кумар А., Веркруйсс Дж., Де Бир Т., Ремон Дж. П., Вервает С. Непрерывное прямое прессование как производственная платформа для таблеток с замедленным высвобождением. Междунар. Дж. Фарм. 2017; 519: 390–407. doi: 10.1016/j.ijpharm.2017.01.010. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Ван Сник Б., Гримонпре В., Дондт Дж., Панделаэр К., Ди Преторо Г., Ремон Дж. П., Де Бир Т., Вервает К., Ванхоорн В. Влияние свойств смеси на заполнение матрицы во время таблетирования. Междунар. Дж. Фарм. 2018; 549: 476–488. doi: 10.1016/j.ijpharm.2018.08.015. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Дюльмейер К.П., Озкобан Х., Леопольд К.С. Новый метод определения уровня наполнения в подающей раме роторного таблеточного пресса. Наркотик Дев. Инд. Фарм. 2018;44:1744–1751. doi: 10.1080/03639045.2018.1492609. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. ICH ICH Фармацевтическая разработка Q8. ИЧ Гармон. Трипарт. Гидель.2009; 8:1–28. [Google Академия] 14. Бхаргав Э., Сурья С., Редди П., Совмья С., Харанат С., Аршад К., Хан А., Раджеш К., Шринат Б. Составление и оптимизация диспергируемых во рту таблеток пироксикама с помощью Central Composite Design. Дж. Янг Фарм. 2017; 9: 187–191. doi: 10.5530/jyp.2017.9.37. [Перекрестная ссылка] [Академия Google] 15. Дай С., Сюй Б., Чжан З., Ю Дж., Ван Ф., Ши С. , Цяо Ю. Система классификации характеристик сжатия фармацевтических порошков для ускорения разработки составов таблеток для прямого прессования.Междунар. Дж. Фарм. 2019;572:118742. doi: 10.1016/j.ijpharm.2019.118742. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Дарвиш М.К.М., Абу Эль-Энин А.С.М., Мохаммед К.Х.А. Составление, оптимизация и оценка составов, образующих рафты, содержащих низатидин. Наркотик Дев. Инд. Фарм. 2019;45:651–663. doi: 10.1080/03639045.2019.1569033. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Канде К.В., Котак Д.Дж., Дегани М.С., Кирсанов Д., Легин А., Девараджан П.В. Микроволновая разработка перорально распадающихся таблеток путем прямого прессования.AAPS PharmSciTech. 2017;18:2055–2066. doi: 10.1208/s12249-016-0683-z. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Накамура С., Танака С., Юаса Х., Сакамото Т. Использование микрокристаллической целлюлозы для улучшения однородности состава лекарственного средства при производстве таблеток с использованием прямого прессования порошка. AAPS PharmSciTech. 2019;20:1–12. doi: 10.1208/s12249-019-1365-4. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Патель Т.Б., Патель Т.Р., Сухагиа Б.Н. Разработка рецептуры пероральных дезинтегрирующих таблеток донепезила гидрохлорида с использованием подхода «Качество за счет дизайна».Междунар. Дж. Фарм. науч. Рез. 2016;7:2097–2108. doi: 10.1017/CBO9781107415324.004. [Перекрестная ссылка] [Академия Google] 20. Петерс Э., Де Бир Т., Вервает С., Ремон Дж. П. Снижение изменчивости веса таблеток за счет оптимизации скорости вращения лопастей в устройстве принудительной подачи высокоскоростного роторного таблеточного пресса. Наркотик Дев. Инд. Фарм. 2015;41:530–539. doi: 10.3109/03639045.2014.884121. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Тайпале-Ковалайнен К., Карттунен А.-П., Кетолайнен Дж., Корхонен О. Определение проектного пространства на основе смазки для таблеток парацетамола с высокой дозой непрерывного производства.Евро. Дж. Фарм. науч. 2018; 115:1–10. doi: 10.1016/j.ejps.2017.12.021. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. Кеттерхаген В. Р. Моделирование потока порошка в раме подачи таблеточного пресса лабораторного масштаба: влияние конструкции и рабочих параметров на показатели качества таблеток. Порошковая технология. 2015; 275:361–374. doi: 10.1016/j.powtec.2015.01.073. [Перекрестная ссылка] [Академия Google] 23. Мендес Р., Муццио Ф., Веласкес С. Изучение влияния рамок подачи на свойства порошковой смеси во время заполнения матриц таблеточных прессов.Порошковая технология. 2010; 200:105–116. doi: 10.1016/j.powtec.2010.02.010. [Перекрестная ссылка] [Академия Google] 24. Захватаева А., Чжун В., Макру Х.А., Хэйр С., Ву С.Ю. Экспериментальное исследование наполнения фармацевтических порошков с помощью ротационной системы наполнения. Междунар. Дж. Фарм. 2018; 553:84–96. doi: 10.1016/j.ijpharm.2018.09.067. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25. Андерссон М., Рингберг А., Густафссон С. Многовариантные методы приготовления таблеток, подходящие для ранней разработки лекарств: прогностические модели на основе скрининга нескольких связанных ответов. Чемом. Интел. лаборатория Сист. 2007; 87: 125–130. doi: 10.1016/j.chemolab.2006.10.008. [Перекрестная ссылка] [Академия Google] 27. Ю Л.Х., Амидон Г., Хан М.А., Хоаг С.В., Полли Дж., Раджу Г.К., Вудкок Дж. Понимание фармацевтического качества по дизайну. AAPS J. 2014; 16: 771–783. doi: 10.1208/s12248-014-9598-3. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]28. Наранг А.С., Рао В.М., Го Х., Лу Дж., Десаи Д.С. Влияние силового питателя на прочность таблетки при сжатии. Междунар. Дж. Фарм. 2010; 401:7–15. дои: 10.1016/j.ijpharm.2010.08.027. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Ремия К., Бина П., Биджеш П., Шиба А. Разработка состава, оценка и сравнительное исследование эффектов супердезинтегрантов в таблетках для перорального распада цефиксима. Дж. Янг Фарм. 2010;2:234–239. doi: 10.4103/0975-1483.66794. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]30. Беддоу Дж.К. Профессор доктор Генри Х. Хауснер, 1900–1995 гг. Часть. Часть. Сист. Характер. 1995;12:213. doi: 10. 1002/ppsc.19950120411. [Перекрестная ссылка] [Академия Google] 31.Кордтс Э., Стеккель Х. Возможности и ограничения использования реологии порошка и проницаемости для прогнозирования характеристик ингалятора сухого порошка. Евро. Дж. Фарм. Биофарм. 2012; 82: 417–423. doi: 10.1016/j.ejpb.2012.07.018. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Эскот-Эспиноза М.С., Вадодария С., Муццио Ф.Дж., Иерапетриту М.Г. Моделирование влияния свойств материала на уплотнение таблеток: строительный блок для управления как периодическими, так и непрерывными процессами фармацевтического производства. Междунар. Дж. Фарм. 2018; 543: 274–287.doi: 10.1016/j.ijpharm.2018.03.036. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33. Разави С.М., Шиколоне Дж., Сни Р.Д., Кумар А., Бертелс Дж., Каппуйнс П., Ван Аше И., Куитиньо А.М., Муццио Ф. Прогнозирование изменчивости веса таблетки при непрерывном производстве. Междунар. Дж. Фарм. 2020;575:118727. doi: 10.1016/j.ijpharm.2019.118727. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Разделение планшетов: обзор однородности веса и содержания

Цель: Описать целостность продукта и этические/юридические вопросы, связанные с разделением таблеток.

Источники данных: Были проведены PubMed (1966 г. – июнь 2011 г.), International Pharmaceutical Abstract (1975 г. – июнь 2011 г.) и библиографический поиск.

Выбор исследования: Были включены все исследования, в которых оценивали вариации веса/дозы (N = 13) разделенных таблеток.

Извлечение данных: Руководящие принципы Американской ассоциации фармацевтов, рекомендации Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов и клинические исследования, оценивающие целостность разделенных таблеток, были использованы для обзора вопросов, связанных с этой практикой. Также были включены юридические соображения из различных источников.

Синтез данных: Практика разделения таблеток расширяется и связана с различиями в распределении наркотиков, связанными с техникой разделения таблеток и другими причинами.В первой части этой серии, состоящей из двух частей, будет рассмотрена целостность продукта и практические вопросы, связанные с разделением таблеток.

Заключение: Большинство исследований, связанных с разделением таблеток, показывают большие колебания веса/дозировки, но лишь немногие исследования оценивают вариабельность при применении препаратов с узким терапевтическим индексом. Следовательно, клиническое влияние этих вариаций не применимо глобально к классам лекарств.Хотя разделение таблеток потенциально может сэкономить пациентам и организациям здравоохранения значительную сумму денег, целесообразность разделения таблеток следует определять для отдельных лекарств и отдельных пациентов. Оценки должны включать оценку понимания пациентом и физических способностей к расщеплению таблетки.

Причины изменения веса во время приема таблеток


Зарегистрируйтесь сейчас для получения информационного бюллетеня ECA GMP

Изменение веса производимых таблеток является относительно распространенной проблемой процесса таблетирования.Но каждый процесс таблетирования направлен на производство таблеток с постоянным весом. Фактической причиной этой проблемы является отсутствие систем взвешивания, которые достаточно быстро взвешивают или дозируют требуемый вес для каждой отдельной таблетки. Поскольку это невозможно, каждый таблеточный пресс дозирует определенное количество порошка в матрицу, и этот порошок затем прессуется в таблетки с помощью верхнего и нижнего пуансона. Это означает, что объем дозируется, но требованием качества является вес. Таким образом, колебания веса в ограниченной степени вполне нормальны из-за различий в плотности порошкового материала и частичного неполного заполнения матриц.

Фармакопеи определяют допустимый уровень колебаний веса. Если колебания веса слишком велики, уровень активного ингредиента в каждой таблетке может быть слишком высоким или слишком низким, и тогда таблетки больше не будут соответствовать спецификациям. Поэтому она должна быть направлена ​​на таблетирование порошка, который можно быстро и последовательно дозировать в матрицах. По этой причине очень важны очень хорошие характеристики потока. Вот почему таблетированию часто предшествует процесс грануляции, чтобы придать сырьевому материалу лучшие характеристики текучести, чем у физической смеси.Если распределение частиц порошка по размерам достаточно широкое, необходимо предотвратить разделение компонентов порошка, которое может произойти, например, из-за вибраций в питающем контейнере. Следовательно, необходимо предотвратить дозирование более крупных частиц в первую очередь, потому что они соскальзывают вниз, а затем более мелких частиц. В этом случае может оказаться полезным механическое отсоединение пресса от загрузочного контейнера. Еще одно эмпирическое правило: самые крупные частицы не должны превышать 20 % диаметра матрицы.Предшествующая грануляция не должна давать более крупных частиц; при необходимости следует провести дополнительный процесс измельчения/просеивания.

Но иногда ситуацию можно исправить и принудительной заправкой. Обычно нижний пуансон уже опускается до того, как матрица достигает зоны заполнения. Это означает, что материал попадает в матрицу только за счет гравитации. Однако в случае принудительного заполнения нижний пуансон находится на одном уровне с матричным столом. Нижний пуансон опускается в целевое положение только ниже узла наполнения.Материал всасывается в матрицу. Это часто позволяет работать с более высокой скоростью прессования, даже если материал не течет оптимально.

Если у вас проблемы с отображением веб-сайта, возможно, в вашем браузере отключен JavaScript или ваш браузер не поддерживает JavaScript!

Леветирацетам (пероральный путь) Надлежащее использование

Использование по назначению

Информация о лекарствах предоставлена: IBM Micromedex

Принимайте это лекарство только по назначению врача, чтобы максимально улучшить свое состояние. Не принимайте больше, не принимайте чаще и не принимайте дольше, чем прописал врач. Кроме того, не изменяйте дозу без предварительной консультации с врачом.

К этому лекарству прилагается руководство по лекарствам. Внимательно прочитайте и следуйте инструкциям. Спросите своего врача, если у вас есть какие-либо вопросы.

Леветирацетам можно принимать независимо от приема пищи, на полный или пустой желудок. Однако, если ваш врач говорит вам принимать лекарство определенным образом, принимайте его точно так, как указано.Вы должны стараться принимать это лекарство в одно и то же время каждый день.

Проглотите таблетку или таблетку пролонгированного действия целиком. Не ломайте, не раздавливайте и не жуйте его. Существует пероральная жидкая форма этого лекарства, если вы или ваш ребенок не можете проглотить таблетки.

Таблетка пролонгированного действия Elepsia™ XR имеет слой от сине-белого до почти белого. Если вы не видите синего или белого, не совсем белого слоя, не принимайте таблетку.

Часть таблетки может попасть в ваш стул.Это нормально и не о чем беспокоиться.

Если вы используете таблетку Spritam® или таблетку Spritam® для приготовления суспензии, убедитесь, что ваши руки сухие, прежде чем брать таблетку. Не открывайте блистерную упаковку с таблеткой, пока не будете готовы ее принять. Извлеките таблетку из блистерной упаковки, отогнув фольгу и вытащив таблетку. Не проталкивайте таблетку через фольгу. Поместите таблетку на язык и сделайте глоток воды. После того, как он растает, проглотите.

Вы также можете добавить одну целую таблетку Spritam® для приготовления суспензии в небольшой объем жидкости в чашке (1 столовая ложка или достаточно, чтобы покрыть лекарство) и осторожно взболтать. Глотать сразу после растворения. Затем снова добавьте небольшое количество жидкости в чашку, осторожно взболтайте и проглотите жидкость.

Измерьте пероральную жидкость с помощью отмеченной мерной ложки, пипетки, перорального шприца или медицинского стаканчика. Средняя бытовая чайная ложка может не вместить нужное количество жидкости. Если у вас есть какие-либо вопросы по этому поводу, обратитесь к своему врачу или фармацевту.

Это лекарство можно использовать с другими противосудорожными препаратами. Продолжайте использовать все ваши противосудорожные препараты, если ваш врач не говорит вам об обратном.

Принимайте только ту форму этого лекарства, которую прописал вам врач. Если вы пополняете свой рецепт и ваши таблетки выглядят по-другому, не принимайте лекарство и немедленно сообщите об этом своему врачу или фармацевту.

Дозирование

Доза этого лекарства будет разной для разных пациентов. Следуйте указаниям врача или указаниям на этикетке.Следующая информация включает только средние дозы этого лекарства. Если ваша доза отличается, не изменяйте ее, если ваш врач не говорит вам сделать это.

Количество лекарства, которое вы принимаете, зависит от силы лекарства. Кроме того, количество доз, которые вы принимаете каждый день, время, допустимое между дозами, и продолжительность приема лекарства зависят от медицинской проблемы, для которой вы используете лекарство.

  • Для пероральной лекарственной формы (таблетки с пролонгированным высвобождением):
    • Для лечения парциальных припадков:
      • Взрослые и дети в возрасте 12 лет и старше и весом 50 килограммов (кг) или более ? сначала 1000 миллиграммов (мг) один раз в день.Ваш врач может скорректировать дозу по мере необходимости. Однако доза обычно не превышает 3000 мг в сутки.
      • Дети младше 12 лет ? использование и дозы должны быть определены вашим доктором.
  • Для пероральной лекарственной формы (раствор или таблетки Кеппра®):
    • При парциальных приступах:
      • Взрослые и дети от 16 лет и старше ? сначала 500 миллиграммов (мг) 2 раза в день.Ваш врач может скорректировать дозу по мере необходимости. Однако доза обычно не превышает 3000 мг в сутки.
      • Дети от 4 до 15 лет ? доза зависит от массы тела и должна быть определена врачом. Обычная начальная доза составляет 10 миллиграммов (мг) на килограмм (кг) массы тела 2 раза в сутки. Ваш врач может скорректировать дозу по мере необходимости. Однако доза обычно не превышает 60 мг на кг массы тела в сутки.
      • Дети от 6 месяцев до 3 лет ? доза зависит от массы тела и должна быть определена врачом.Обычная начальная доза составляет 10 мг на кг массы тела 2 раза в сутки. Ваш врач может скорректировать дозу по мере необходимости. Однако доза обычно не превышает 50 мг на кг массы тела в сутки.
      • Дети от 1 до 5 месяцев ? доза зависит от массы тела и должна быть определена вашим доктором. Обычная начальная доза составляет 7 мг на кг массы тела 2 раза в сутки. Ваш врач может скорректировать дозу по мере необходимости. Однако доза обычно не превышает 42 мг на кг массы тела в сутки.
      • Дети в возрасте до 1 месяца ? использование и дозы должны быть определены вашим доктором.
    • При ювенильных миоклонических судорогах:
      • Дети 12 лет и старше ? сначала 500 миллиграммов (мг) 2 раза в день. Ваш врач может скорректировать дозу по мере необходимости. Однако доза обычно не превышает 3000 мг в сутки.
      • Дети младше 12 лет ? использование и дозы должны быть определены вашим доктором.
    • При первично-генерализованных тонико-клонических припадках:
      • Взрослые и дети от 16 лет и старше ? сначала 500 миллиграммов (мг) 2 раза в день. Ваш врач может скорректировать дозу по мере необходимости. Однако доза обычно не превышает 3000 мг в сутки.
      • Дети от 6 до 15 лет ? доза зависит от массы тела и должна быть определена врачом. Обычная начальная доза составляет 10 миллиграммов (мг) на килограмм (кг) массы тела 2 раза в сутки.Ваш врач может скорректировать дозу по мере необходимости. Однако доза обычно не превышает 60 мг на кг массы тела в сутки.
      • Дети младше 6 лет ? использование и дозы должны быть определены вашим доктором.
  • Для пероральных лекарственных форм (таблетки Спритам®, таблетки Спритам® для приготовления суспензии):
    • При парциальных приступах:
      • Взрослые и дети в возрасте 4 лет и старше с массой тела более 40 килограммов (кг) ? доза зависит от массы тела и должна быть определена вашим врачом.Обычная начальная доза составляет 500 миллиграммов (мг) 2 раза в сутки. Ваш врач может скорректировать дозу по мере необходимости. Однако доза обычно не превышает 3000 мг в сутки.
      • Детям от 4 лет и старше с массой тела от 20 до 40 кг: доза зависит от массы тела и должна определяться врачом. Обычная начальная доза составляет 250 мг 2 раза в сутки. Ваш врач может скорректировать дозу по мере необходимости. Однако доза обычно не превышает 1500 мг в сутки.
      • Дети в возрасте до 4 лет и весом менее 20 кг ? использовать не рекомендуется.
    • При ювенильных миоклонических судорогах:
      • Дети 12 лет и старше ? сначала 500 миллиграммов (мг) 2 раза в день. Ваш врач может скорректировать дозу по мере необходимости. Однако доза обычно не превышает 3000 мг в сутки.
      • Дети младше 12 лет ? использование и дозы должны быть определены вашим доктором.
    • При первично-генерализованных тонико-клонических припадках:
      • Взрослые и дети в возрасте 6 лет и старше с массой тела более 40 килограммов (кг) ? доза зависит от массы тела и должна быть определена вашим врачом.Обычная начальная доза составляет 500 миллиграммов (мг) 2 раза в сутки. Ваш врач может скорректировать дозу по мере необходимости. Однако доза обычно не превышает 3000 мг в сутки.
      • Дети в возрасте 6 лет и старше с массой тела от 20 до 40 кг ? доза зависит от массы тела и должна быть определена врачом. Обычная начальная доза составляет 250 мг 2 раза в сутки. Ваш врач может скорректировать дозу по мере необходимости. Однако доза обычно не превышает 1500 мг в сутки.
      • Дети в возрасте до 6 лет и весом менее 20 кг ? использовать не рекомендуется.

Пропущенная доза

Если вы пропустите дозу этого лекарства, примите ее как можно скорее. Однако, если уже почти пришло время для следующей дозы, пропустите пропущенную дозу и вернитесь к своему обычному графику приема. Не удваивайте дозы.

Хранение

Хранить лекарство в закрытой таре при комнатной температуре, вдали от источников тепла, влаги и прямого света. Беречь от замерзания.

Хранить в недоступном для детей месте.

Не храните просроченные лекарства или лекарства, которые больше не нужны.

Спросите своего лечащего врача, как вам следует утилизировать любое лекарство, которое вы не используете.

Получите самую свежую медицинскую информацию от экспертов Mayo Clinic.

Зарегистрируйтесь бесплатно и будьте в курсе последних научных достижений, советов по здоровью и актуальных тем, связанных со здоровьем, таких как COVID-19, а также экспертных знаний по управлению здоровьем.

Узнайте больше об использовании данных Mayo Clinic.

Чтобы предоставить вам наиболее актуальную и полезную информацию, а также понять, какие информация полезна, мы можем объединить вашу электронную почту и информацию об использовании веб-сайта с другая информация о вас, которой мы располагаем. Если вы пациент клиники Майо, это может включать защищенную информацию о здоровье.Если мы объединим эту информацию с вашей защищенной медицинской информации, мы будем рассматривать всю эту информацию как информацию и будет использовать или раскрывать эту информацию только так, как указано в нашем уведомлении о практики конфиденциальности. Вы можете отказаться от получения сообщений по электронной почте в любое время, нажав на ссылка для отписки в письме.

Подписаться!

Спасибо за подписку

Наш электронный информационный бюллетень Housecall будет держать вас в курсе последней медицинской информации.

Извините, что-то пошло не так с вашей подпиской

Повторите попытку через пару минут

Повторить попытку

Последнее обновление частей этого документа: февр.01, 2022

Copyright © 2022 IBM Watson Health. Все права защищены. Информация предназначена только для использования Конечным пользователем и не может быть продана, перераспределена или иным образом использована в коммерческих целях.

.

Работа таблеточного пресса. Предотвращение и фиксация веса и… | Майк Тузи

Предотвращение и устранение дефектов веса и твердости: стратегии для производственного персонала ламинирование, переменная твердость и другие.В этой статье основное внимание уделяется различиям в весе и твердости таблеток. Он точно определяет возможные причины этих дефектов и предлагает советы по предотвращению и устранению источника проблем. Также обсуждаются проблемы составов со слишком большим количеством мелких частиц.

Каждый продукт ведет себя по-разному на таблеточном прессе, даже если один и тот же продукт работает в разные дни. Вариация часто связана с изменением свойств сырья — активных ингредиентов и наполнителей — от партии к партии.Естественно, цель состоит в том, чтобы минимизировать эти изменения. Однако операторы таблеточного пресса не имеют никакого контроля над рецептурой и грануляцией. Им приходится работать с тем, что им дают, и их работодатели ожидают, что они будут делать хорошие планшеты изо дня в день.

Вес таблетки: источники вариации

Если вы работаете оператором таблеточного пресса, приведенный ниже обмен может показаться вам знакомым.

Оператор таблеточного пресса : Здесь сказано, что если оператор не может поддерживать заданный вес в допустимых пределах качества, я должен сообщить об этом вам, моему руководителю.И что я должен делать?

Супервайзер : Вы оператор. Как ты это сделал в прошлый раз? На прошлой партии все работало нормально, верно?

Оператор : Ничего другого я не делал. Это должен быть продукт. Так что ты хочешь, чтобы я сделал?

Супервайзер : Давайте вытащим контрольный список и просмотрим варианты.

Итак, они вдвоем просматривают контрольный список по контролю веса, который говорит им, что на вес таблеток в основном влияет

1.Вариант продукта

2. Состояние станка

3. Состояние оснастки

4. Поток порошка на станке

Рассмотрим каждый из этих факторов.

Вариант продукта . Источники изменчивости продукта включают непостоянную плотность порошка и распределение частиц по размерам. Хотя вы можете подумать, что изменения плотности происходят из-за ваших коллег по рецептуре и грануляции, плотность также может меняться на прессе, часто из-за переполнения матрицы и повторной циркуляции порошка на таблеточном прессе.Распределение частиц по размерам может измениться, когда продукт становится «несмешанным» во время транспортировки или из-за статического электричества. Это также может измениться, потому что продукт не выдерживает обращения и механических нагрузок, которым он подвергается, прежде чем он попадет в таблеточный пресс.

Состояние машины. Проблемы, вызванные плохо подготовленным или плохо эксплуатируемым таблеточным прессом, многочисленны. Посмотрите на таблицу кубиков. Вы проверяли его биение? Движение вверх и вниз под нагрузкой на новом штамповом столе должно быть в пределах 0.003 дюйма настройки. Вы также должны убедиться, что прижимные ролики и кулачки находятся в очень хорошем состоянии.

Состояние оснастки . Существует довольно много информации об инструментах, но при обсуждении изменения веса рабочая длина пуансона является свойством, которое вы должны знать. Рабочая длина является ключевым фактором, влияющим на вес таблетки. Новые инструменты изготавливаются с допуском в одну тысячную дюйма, что равно толщине одной страницы в этом журнале.Убедитесь, что длина каждого пуансона правильная и одинаковая.

Расход порошка и скорость подачи . Многие дефекты, связанные с потоком порошка и скоростью подачи, связаны с рецептурой, которую вам дали, а не с работой таблеточного пресса. Поскольку основное внимание в этой статье уделяется решению проблем в таблеточном прессе, я не буду вдаваться в многочисленные проблемы, которые могут быть связаны с процессом грануляции или самой рецептурой, за исключением того, что скажу, что слишком много мелких частиц — это плохо. Более подробно о штрафах я расскажу в конце статьи и во врезке на странице 42.

Регулировка таблеточного пресса

Как оператор таблеточного пресса, ваша работа состоит в том, чтобы делать хорошие таблетки, независимо от того, насколько плохо продукт работает на таблеточном прессе. Вот некоторые вещи, которые вы можете настроить на таблеточном прессе, чтобы компенсировать колебания веса. См. рис. 1.

Давление напора . Этот фактор связан с количеством продукта в верхней системе подачи или бункере. Чем больше продукта, тем больше давление напора, и наоборот. Когда давление меняется, меняется и вес таблеток.

Уровень бункера . Чтобы поддерживать постоянное давление напора, необходимо поддерживать продукт в бункере на постоянном уровне. Поддержание уровня в узком диапазоне уменьшит вероятность изменения веса. Каждый оператор знает, что таблетки, изготовленные в конце цикла, весят меньше, чем те, которые были изготовлены в начале. Это связано с тем, что уровень бункера (и, следовательно, давление напора) уменьшается во время работы. Если вы обнаружите, что колебания уровня воронки связаны с колебаниями веса таблеток, вам следует чаще контролировать вес и регулировать свое оборудование, чтобы уровень был более постоянным.

Зазор питателя . Вообще говоря, вы должны установить зазор между питателем и матричным столом в соответствии с размером частиц продукта. Чем меньше размер частиц, тем меньше зазор между основанием питателя и матричным столом, и наоборот. Это общее правило, но здесь есть большое «если»: если порошок воскообразный или очень влажный, неправильно настроенный питатель может уплотнить или «упаковать» порошок на столе матрицы. В таких случаях единственный способ определить наилучшую настройку — это поэкспериментировать с различными зазорами.

Скорость подачи. Питатель подает порошок из бункера на матричный стол, а вращающиеся лопасти в питателе предназначены для согласования расхода порошка со скоростью вращения пресса. Питатель также может разделять смешанные порошки, а лопасти могут разбивать рыхлые гранулы и уплотнять очень влажные порошки. Наилучшей стратегией является запуск питателя как можно медленнее, при этом поддерживая надлежащий вес таблеток. Слишком быстрая работа питателя также может привести к расслоению продукта.См. рис. 2.

Кулачок заполнения . Загрузочный кулачок позволяет переполнить полость матрицы. Затем избыток выталкивается вверх и из матрицы, когда он достигает кулачка регулировки веса, так что лезвие скребка может удалить избыток, когда матрица проходит мимо. Большинство современных таблеточных прессов включают положение «вытягивания вниз» после шага регулировки веса. Я расскажу об этой функции позже в статье. Для тонких таблеток требуется неглубокий загрузочный кулачок, а для толстых таблеток требуется глубокий загрузочный кулачок. Обычно необходимо переполнить кулачок на 10–30 процентов, чтобы поддерживать постоянный вес таблеток.

Состояние и регулировка лезвия скребка . Лезвие скребка является изнашиваемой деталью. Он изнашивается из-за вращения стола штампа и истирания продукта. Чем более абразивный продукт, тем быстрее изнашивается край скребка. Поэтому чаще проверяйте лезвие и заменяйте его по мере необходимости. Когда лезвие находится в плохом состоянии или неправильно настроено, оно не будет очищать стол штампов дочиста, и у вас будут проблемы с контролем веса.

Рециркуляция . После того, как лезвие скребка выравнивает порошок в головке, оно направляет излишки порошка в канал рециркуляции.Это позволяет порошку перемещаться по турели, пока он не вернется в питатель. Если кулачок заполнения установлен слишком глубоко, в рециркуляционном канале может быть «избыточный избыток» порошка. Когда это произойдет, порошок не будет хорошо течь. Он может даже скатываться, рассыпаться, уплотняться или протекать, и все это может снизить выход и изменить характеристики рециркулируемого порошка. Плохая рециркуляция приводит к переработанному, уплотненному, несмешанному или иным образом поврежденному порошку.

Чтобы увидеть, что происходит на прессе, используйте стробоскоп.Он позволяет увидеть, насколько хорошо течет продукт, насколько хорошо работает скребковый нож и насколько хорошо функционируют матрицы и пуансоны. См. рис. 3.

Подробнее об изменении веса

Это некоторые переменные, связанные с машиной, которые могут влиять на вес таблетки. Но что, если проблема веса связана с продуктом, а не с машиной? В некоторых случаях у вас может возникнуть соблазн вернуть проблемный продукт в отдел грануляции. Скорее всего, вас попросят проконсультироваться с вашим руководителем.

Оператор : Итак, вы собираетесь ответить на мой вопрос? Что я делаю?

Супервайзер : Хм. Не скоро ли будет следующая смена? Просто шутка!

В реальном мире мы должны решать проблемы, а не передавать их на следующую смену. Первое, что нужно запомнить: меняйте одну (и только одну!) переменную за раз. Следующим шагом является определение степени проблемы путем тщательной проверки планшетов. Есть ли закономерность в изменении веса отдельных таблеток? Является ли вариация последовательной? Это приходит и уходит? Есть ли тенденция к избыточному или недостаточному весу таблеток, или это идет в обоих направлениях?

В какой-то момент вы можете подумать: «Но у меня на таблеточном прессе есть автоматический контроль веса! Почему это происходит в первую очередь?» Что ж, вы должны понимать, что «автоматический контроль веса» работает, позволяя таблеточному прессу корректировать вес в зависимости от изменения силы сжатия.Когда сила сжатия ниже предела, электронный сигнал сообщает таблеточному прессу о необходимости точной настройки кулачка регулировки веса для увеличения объема заполнения. Когда сила сжатия увеличивается, другой сигнал сообщает таблеточному прессу о необходимости точной настройки весового кулачка для уменьшения объема заполнения. Вот и весь контроль веса, не более того. Короче говоря, вы должны постепенно регулировать весовой кулачок, чтобы добиться точного объемного изменения, которое при известной и фиксированной плотности продукта точно связано с гравиметрическим изменением.

Если вы зашли так далеко, а вес таблеток по-прежнему сильно различается, внимательно посмотрите, насколько хорошо машина удерживает продукт в матрице до того, как он будет спрессован в таблетку. Легкие, пушистые порошки могут «высыпаться» из матрицы, или центробежная сила вращающейся турели может привести к выбросу порошка. В любом случае планшет будет маловесным. Лучшая защита от разбрызгивания — это использование функции «вытягивания», предлагаемой в настоящее время на большинстве таблеточных прессов. Эта функция тянет нижний кулачок вниз, позволяя столбу порошка падать в головку после заполнения, тем самым предотвращая недозаполнение.Это также может предотвратить разбрызгивание порошка.

Снижение скорости машины — еще одна хорошая стратегия. Естественно, вы бы предпочли как можно быстрее пропустить порошок через таблеточный пресс, но рецептура диктует скорость пресса. Я знаю компании, которые приобрели новый пресс в надежде сделать свои таблетки быстрее, но обнаружили, что рецептура не соответствует производительности пресса. Если вам нужны хорошие планшеты, а не просто быстрые планшеты, вы можете запускать пресс только настолько быстро, насколько позволяет продукт.Я никогда не видел состава, который мог бы обогнать машину.

Различия в твердости таблеток

Изменение твердости является дефектом, и твердость зависит от того, насколько хорошо вы контролируете вес таблеток, плотность порошка, время выдержки, толщину таблеток и рабочую длину инструмента.

Увеличение веса таблетки может увеличить ее твердость, но ваш начальник может запретить это, потому что это «просто выдает продукт». Вместо этого вам будет предложено исчерпать другие варианты.Изменение плотности порошка, скорее всего, невозможно, если только это не машинная проблема плотности, как описано ранее.

Вы можете увеличить время выдержки, чтобы повысить твердость, но более длительное время выдержки обычно требует замедления машины, а это обычно не вариант. Вместо этого я рекомендую вам сначала уменьшить толщину планшета, отрегулировав основное сжатие. Или, если вы уже достигли целевого веса, уменьшите толщину и увеличьте давление при предварительном сжатии. Если вы вносите это изменение и по-прежнему достигаете своего целевого веса — то есть твердость таблетки быстро увеличивается и уменьшается, но вес остается постоянным — тогда у вас есть то, что известно как грануляция, чувствительная к задержке.Наконец, как упоминалось ранее, вы должны знать, что инструменты находятся в хорошем состоянии. Если диаметр плоскости инструментальной головки непостоянен в пределах набора пуансонов, то и твердость будет непостоянной.

Подводя итог: если у вас есть проблемы с контролем твердости, сначала проверьте постоянство веса. Если вес одинаковый, проверьте толщину. Если толщина постоянна и соответствует цели, уменьшите толщину при предварительном сжатии. Увеличивайте вес или снижайте скорость машины только тогда, когда вы определили, что других вариантов нет.

Несколько слов о размере частиц

Меня часто просят определить оптимальное распределение размера частиц для изготовления идеальной таблетки. Это сложный вопрос. Распределение размера частиц в правильном диапазоне позволяет получить красивую таблетку, но характер этого распределения зависит от размера таблетки. Если бы порошок содержал только крупные частицы, такие как сахарный песок, вы бы сделали пористый кубик сахара. И наоборот, если бы все частицы были очень мелкими, у вас были бы другие проблемы со сжатием.Нам нужен диапазон размеров частиц, соответствующий размеру таблетки.

Вообще говоря, чем меньше таблетка, тем меньше размер частиц. Аналогично, чем больше таблетка, тем больше размер частиц. Частицы размером менее 200 меш (74 микрона), как правило, представляют собой проблему для сжатия. Частицы размером более 18 меш (1000 микрон) могут вызывать колебания веса и создавать текстурированный вид. Это верно для наиболее распространенных размеров таблеток фармацевтических препаратов и пищевых добавок.Форма планшета также имеет значение. Если таблетка имеет маленькие острые углы, то частицы должны быть достаточно маленькими, чтобы течь и попадать в эти узкие углы. Однако, если вы делаете круглую таблетку или таблетку в форме капсулы, более крупные частицы работают лучше.

Время дезинтеграции и растворения, как правило, лучше для таблеток, изготовленных из мелкого пылевидного порошка, чем для таблеток, изготовленных из порошков с крупными частицами. Чтобы найти золотую середину — состав, который хорошо распадается и растворяется, а также хорошо сжимается, — требуются настоящие навыки формулирования.Я думаю, что составители рецептур слишком часто ошибаются в отношении тонкодисперсных частиц и не учитывают все проблемы изготовления таблеток. Короче говоря, мелкие частицы влияют на производительность, смазку пуансона, прессуемость и могут привести к тому, что таблетки покроются, расслоятся или будут иметь другие дефекты. Мелкие частицы также увеличивают продолжительность процесса таблетирования и частоту очистки. Таблица 1 повторяет эти пункты.

Если бы мне позволили сделать только одно утверждение о распределении частиц по размерам, оно было бы следующим: большинство составов содержат слишком много мелких частиц, и под «большинством» я подразумеваю около 95 процентов из них.Если бы люди, ответственные за рецептуру, понимали компрессию, они бы никогда не стали делать частицы продукта меньше, чем это необходимо для достижения заданной скорости растворения. Если бы большее количество продуктов имело лучшее распределение частиц по размерам (меньше мелких частиц), пресс работал бы лучше и дольше, с меньшим количеством очистки и меньшим количеством дефектов.

Майкл Д. Тоузи — владелец и директор по техническим услугам компании DI Pharma Tech, 152 Wilkinson Drive, Westminster, SC 29693. Тел. 864 657 5400, факс 864 647 1155.Веб-сайт: www.dipharmatech.com. Таузи работает в фармацевтической промышленности с 1973 года, в том числе работал в компаниях Thomas Engineering, Shaklee, Pennwalt Stokes-Merrill и Lakso. Он основал свою компанию в 1989 году. Тузи является членом редакционного консультативного совета Tablets & Capsules.

Компания Techceuticals предлагает обучение работе с твердыми дозами, а также электронное обучение работе с твердыми дозами. Посмотрите плейлист на YouTube ниже, чтобы увидеть новые трейлеры eTraining!

Ситаглиптин пероральный: применение, побочные эффекты, взаимодействие, изображения, предупреждения и дозировка

Помните, что это лекарство было назначено вам, потому что ваш врач пришел к выводу, что польза для вас больше, чем риск побочных эффектов.Многие люди, использующие это лекарство, не имеют серьезных побочных эффектов.

Хотя ситаглиптин сам по себе обычно не вызывает низкого уровня сахара в крови (гипогликемии), низкий уровень сахара в крови может возникнуть, если этот препарат назначают вместе с другими лекарствами от диабета. Поговорите со своим врачом или фармацевтом о том, нужно ли снизить дозу других лекарств от диабета.

Симптомы низкого уровня сахара в крови включают внезапное потоотделение, дрожь, учащенное сердцебиение, чувство голода, нечеткость зрения, головокружение или покалывание рук/ступней.Это хорошая привычка носить с собой таблетки глюкозы или гель для лечения низкого уровня сахара в крови. Если у вас нет этих надежных форм глюкозы, быстро поднимите уровень сахара в крови, съев быстрый источник сахара, такой как столовый сахар, мед или конфеты, или выпейте фруктовый сок или недиетические газированные напитки. Немедленно сообщите своему врачу о реакции. Низкий уровень сахара в крови более вероятен, если вы пьете большое количество алкоголя, выполняете необычно тяжелые физические упражнения или не потребляете достаточно калорий из пищи. Чтобы предотвратить низкий уровень сахара в крови, ешьте по регулярному графику и не пропускайте приемы пищи.Проконсультируйтесь со своим врачом или фармацевтом, чтобы узнать, что вам следует делать, если вы пропустите прием пищи.

Симптомы высокого уровня сахара в крови (гипергликемии) включают жажду, учащенное мочеиспускание, спутанность сознания, сонливость, покраснение, учащенное дыхание и запах фруктового дыхания. Если эти симптомы возникают, немедленно сообщите об этом своему врачу. Вашему врачу может потребоваться скорректировать ваши лекарства от диабета.

Немедленно сообщите своему врачу о любых серьезных побочных эффектах, включая: признаки проблем с почками (например, изменение количества мочи), боль в суставах, необычные кожные волдыри, признаки сердечной недостаточности (такие как одышка, отек лодыжек) /ноги, необычная усталость, необычное/внезапное увеличение веса).

Немедленно обратитесь за медицинской помощью, если у вас есть какие-либо очень серьезные побочные эффекты, в том числе: признаки панкреатита (такие как тошнота/рвота, которая не прекращается, потеря аппетита, сильная боль в желудке/животе/спине).

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.